Исследователи из Johns Hopkins определили ген, который при репрессии в опухолевых клетках останавливает рост клеток и ряд процессов, необходимых для увеличения опухоли и распространения на отдаленные участки. Исследователи надеются, что это так называемое "главный регулятор" ген может быть ключом к разработке нового лечения опухолей, устойчивых к действующим лекарствам.
"Этот главный регулятор обычно отключен во взрослых клетках, но он очень активен во время эмбрионального развития и во всех высокоагрессивных опухолях, изученных на сегодняшний день," говорит Линда Ресар, M.D., адъюнкт-профессор медицины, онкологии и педиатрии, а также член Института клеточной инженерии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. "Наша работа впервые показывает, что отключение этого гена у агрессивных раковых клеток резко меняет их внешний вид и поведение." Описание экспериментов опубликовано в номере журнала PLOS ONE от 2 мая.
Ресар занимается исследованием генов в семействе главных регуляторов, известных как гены высокой мобильности или HMG, в течение двух десятилетий. В дополнение к их роли в развитии рака, эти гены необходимы для придания стволовым клеткам особой силы, и это не случайно, говорит она. "Многие исследователи считают раковые клетки злыми близнецами стволовых клеток, потому что, как и стволовые клетки, раковые клетки должны приобретать особые свойства, чтобы опухоль могла расти, метастазировать или распространяться в разных местах," она объясняет.
В предыдущем исследовании она и ее команда разработали методы блокирования гена HMGA1 в стволовых клетках, чтобы изучить его роль в этих клетках. В своей предыдущей работе они обнаружили, что HMGA1 необходим для перепрограммирования взрослых клеток, таких как клетки крови или кожи, в стволовые клетки, которые обладают большинством, если не всеми, свойствами эмбриональных стволовых клеток.
В недавно опубликованном исследовании команда Resar применила те же методы к нескольким штаммам клеток рака груди человека в лаборатории, включая так называемые тройные отрицательные клетки – те, у которых отсутствуют рецепторы гормонов или амплификация гена HER2. Тройные отрицательные клетки рака груди, как правило, ведут себя агрессивно и не реагируют на многие из наших самых эффективных методов лечения рака груди. Команда Resar заблокировала экспрессию HMGA1 в агрессивных клетках рака груди и проследила их внешний вид и особенности роста.
"Клетки агрессивного рака груди быстро растут и обычно выглядят веретенообразными или тонкими и удлиненными. Примечательно, что в течение нескольких дней после блокировки экспрессии HMGA1 они стали более округлыми и больше походили на нормальные клетки груди, растущие в культуре," говорит Ресар. Команда также обнаружила, что клетки с подавленным HMGA1 растут очень медленно и не могут мигрировать или вторгаться на новую территорию, как их кузены, экспрессирующие HMGA1.
Затем команда имплантировала мышам опухолевые клетки, чтобы посмотреть, как они будут себя вести. Опухоли с HMGA1 росли и распространились на другие области, такие как легкие, в то время как опухоли с заблокированным HMGA1 не росли хорошо в ткани груди и не распространялись на отдаленные участки.
"Из предыдущей работы мы знаем, что HMGA1 включает много разных генов, необходимых на очень раннем этапе развития, но обычно отключается к тому времени, когда мы рождаемся," говорит постдокторант Сандип Шах, Ph.D., кто руководил исследованием. "Повторное включение этого главного регулятора кажется необходимым для того, чтобы рак стал очень агрессивным, и теперь мы увидели, что повторное выключение HMGA1 может обратить вспять это агрессивное поведение."
Следующим шагом, по словам Ресара, будет попытка разработать терапию, основанную на этом принципе. Команда работает с другими исследователями из Johns Hopkins, чтобы выяснить, могут ли молекулы, блокирующие HMGA1, быть доставлены в опухоли внутри наночастиц. Другой возможный подход, по ее словам, – это блокирование не самого HMGA1, а одного из путей или процессов, на которые он влияет.