Лечение, использующее иммунную систему для борьбы с раком, значительно улучшило результаты для некоторых больных раком. Ученые все больше узнают о том, почему одни люди гораздо лучше реагируют на эти препараты, чем другие.
Одним из основных факторов является то, что называется бременем опухолевых мутаций (TMB) – количество изменений ДНК, которые имеет опухоль. Исследования исследователей из Memorial Sloan Kettering и других организаций показали, что опухоли с высоким TMB, как правило, лучше реагируют на ингибиторы иммунных контрольных точек. В 2017 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило ингибитор контрольных точек пембролизумаб (Кейтруда) для лечения опухолей с типом генетического дефекта, называемым дефицитом репарации несоответствий (MMR).
MMR – один из нескольких путей репарации ДНК, которые клетки используют для исправления ошибок в ДНК. Мутации в этом пути приводят к неправильной репарации ДНК и, следовательно, к более высокому TMB. Рядом с MMR наиболее часто мутировавший путь репарации ДНК называется гомологичной рекомбинацией, которая восстанавливает двухцепочечные разрывы в ДНК (другими словами, когда обе стороны ДНК "лестница" сломаны). Гены предрасположенности к раку BRCA1 и BRCA2 принадлежат этому пути. Когда они мутируют, повреждения ДНК накапливаются, и повышается риск развития нескольких типов рака, включая рак груди, яичников, простаты и поджелудочной железы.
Ученые из MSK теперь сообщают, что мутации в одном гене BRCA, но не в другом, вызывают опухоли, хорошо поддающиеся иммунотерапии.
"Когда мы начали эту работу, мы предположили, что опухоли с обоими типами дефицита гомологичной рекомбинации будут реагировать на иммунотерапию на основе высокого бремени мутаций," говорит врач-ученый Надим Риаз. "Но вместо этого мы обнаружили, что опухоли с мутацией BRCA2 реагируют намного лучше, чем опухоли BRCA1."
Неожиданные результаты, опубликованные 16 ноября в журнале Nature Cancer, могут иметь значение для типов лечения, которые следует рассмотреть людям с мутациями BRCA2.
Поразительное расхождение
Исследователи сделали свои открытия, используя как человеческие данные, так и модели мышей. Когда они сравнили опухолевые мутации и клиническую информацию от пациентов, получавших иммунотерапию в MSK, они обнаружили прямую корреляцию между мутациями в BRCA2 и лучшей выживаемостью после лечения.
Чтобы подтвердить, что эта корреляция была больше, чем просто случайным открытием, они создали генно-инженерные мышиные модели BRCA1- и BRCA2-мутантного рака молочной железы и колоректального рака. В обоих случаях они обнаружили, что только опухоли с мутантом BRCA2 реагировали на лечение ингибиторами контрольных точек.
Результаты были не только удивительными, но и несколько нелогичными.
"Пять лет назад люди, вероятно, подумали, что BRCA1 станет более иммуногенной опухолью," Доктор. Риаз говорит. "Это из-за двух типов опухолей, мутантных по BRCA1, как правило, с большим количеством иммунных клеток внутри них. Вы можете ожидать, что наличие большего количества иммунных клеток будет означать лучший ответ на иммунотерапию. Но на самом деле именно опухоли с мутантом BRCA2 показали лучший ответ."
Если BRCA1 и BRCA2 оба участвуют в гомологичной рекомбинации и оба приводят к более высокому TMB, почему только мутанты BRCA2, кажется, реагируют на иммунотерапию??
По мнению авторов исследования, это может быть связано с типом мутаций, которые каждая из них производит. Мутант BRCA2 вызывает больше мелких делеций в последовательности ДНК, удаляя одно основание ДНК "письмо," примера. Эти мутации сдвигают рамку считывания генов и изменяют то, как последовательность ДНК транслируется в белок. Представьте, что ген – это предложение, которое гласит: "Я люблю шоколадное мороженое." Удаление одной буквы ДНК может изменить предложение на следующее: "Мне нравится шоколадный сок." Иммунная система воспринимает эти белки с ошибками как чужеродные и атакует содержащие их клетки. Напротив, BRCA1 создает различные типы мутаций, которые не так легко обнаруживаются иммунной системой.
Хорхе Рейс-Филью, врач-ученый из отделения патологии MSK и участник исследования Nature Cancer, говорит, что результаты подчеркивают важность проверки предположений. "Иногда нам кажется, что мы знаем биологию и знаем, чего ожидать, но когда мы проводим детальное исследование с использованием правильных инструментов, результаты удивляют нас," он говорит.
"Часто проблемы вызывают у нас не то, чего мы не знаем, а то, что, как мы думаем, мы знаем наверняка, может сбить нас с пути," он добавляет.
Повышение точности лечения
Новая публикация является первой публикацией в рамках Инициативы по прецизионной радиационной онкологии, которую д-р. Риаз ведет. Инициатива, созданная председателем отделения радиационной онкологии MSK Саймоном Пауэллом, направлена на превращение радиации в тип таргетной терапии при использовании в сочетании с другими видами лечения, такими как иммунотерапия. Поскольку радиация повреждает ДНК и заставляет клетки использовать свои пути репарации ДНК для исправления повреждений, дефекты репарации ДНК, которые часто имеют раковые клетки, могут быть использованы против них.
Хотя эти новые результаты должны быть подтверждены другими и подтверждены в клинических испытаниях, они предполагают, что люди с опухолями, мутантными по BRCA2, могут пожелать рассмотреть возможность участия в клинических испытаниях иммунотерапии. В настоящее время в несколько испытаний включаются люди с раком, мутантным по BRCA.