В исследовании, проведенном исследователями Национального института здоровья (NIH), ученые обнаружили, что пять генов могут играть решающую роль в определении того, будет ли человек страдать от деменции с тельцами Леви, разрушительного расстройства, которое пронизывает мозг скоплениями аномальных белковых отложений, называемых Тела Леви. Тельца Леви также являются признаком болезни Паркинсона. Результаты, опубликованные в Nature Genetics, не только подтвердили связь заболевания с болезнью Паркинсона, но и предположили, что люди с деменцией с тельцами Леви могут иметь генетические профили, аналогичные тем, у кого болезнь Альцгеймера.
"Деменция с тельцами Леви – разрушительное заболевание головного мозга, от которого у нас нет эффективных методов лечения. Пациенты часто страдают худшими из болезней Альцгеймера и Паркинсона. Наши результаты подтверждают идею о том, что это может быть связано с тем, что деменция с тельцами Леви вызвана целым рядом проблем, которые можно увидеть при обоих расстройствах," сказала Соня Шольц, M.D., Ph.D., исследователь Национального института неврологических расстройств и инсульта Национального института здоровья (NINDS) и старший автор исследования. "Мы надеемся, что эти результаты послужат планом для понимания болезни и разработки новых методов лечения."
Исследование проводилось доктором. Команда Шольца и исследователи в лаборатории Брайана Дж. Трейнор, М.D., Ph.D., старший исследователь Национального института старения NIH (NIA).
Деменция с тельцами Леви обычно поражает людей старше 65 лет. Ранние признаки заболевания включают галлюцинации, перепады настроения и проблемы с мышлением, движениями и сном. Пациентам, у которых изначально есть когнитивные и поведенческие проблемы, обычно диагностируется деменция с тельцами Леви, но иногда ошибочно диагностируется болезнь Альцгеймера. С другой стороны, многие пациенты, у которых изначально диагностирована болезнь Паркинсона, могут в конечном итоге иметь трудности с мышлением и настроением, вызванные деменцией с тельцами Леви. В обоих случаях по мере обострения болезни пациенты становятся инвалидами и могут умереть в течение 8 лет после постановки диагноза.
Все больше данных свидетельствует о том, что генетика может играть роль в заболевании и что некоторые случаи могут передаваться по наследству. Ученые обнаружили, что некоторые из этих редких случаев могут быть вызваны мутациями в гене альфа-синуклеина (SNCA), основного белка, обнаруженного в тельцах Леви. Дальнейшие исследования показали, что варианты гена аполипопротеина E (APOE), который, как известно, играет роль в болезни Альцгеймера, также могут играть роль при деменции с тельцами Леви.
"По сравнению с другими нейродегенеративными заболеваниями, очень мало известно о генетических факторах, лежащих в основе деменции с тельцами Леви," сказал доктор. Traynor. "Чтобы лучше понять, мы хотели изучить генетическую архитектуру деменции с тельцами Леви."
Для этого они сравнили хромосомные последовательности ДНК 2981 пациента с деменцией с тельцами Леви с последовательностями 4931 здорового контрольного участника того же возраста. Образцы были собраны у участников европейского происхождения в 44 местах: 17 в Европе и 27 в Северной Америке. Секвенирование ДНК проводил Клифтон Далгард, Ph.D., и исследователи из Американского центра генома, ряда ультрасовременных лабораторий Университета медицинских наук, работающего при поддержке Генри М. Фонд Джексона по развитию военной медицины.
Первоначально они обнаружили, что последовательности пяти генов пациентов с деменцией с тельцами Леви часто отличались от таковых в контрольной группе, что позволяет предположить, что эти гены могут иметь важное значение. Это был первый случай, когда два гена, названные BIN1 и TMEM175, были вовлечены в заболевание. Эти гены также могут быть связаны с болезнями Альцгеймера и Паркинсона. Три других гена, SNCA, APOE и GBA, были задействованы в предыдущих исследованиях и, таким образом, усилили важность генов в деменции с тельцами Леви.
Исследователи также увидели различия в тех же пяти генах, когда сравнили последовательности ДНК еще 970 пациентов с деменцией с тельцами Леви с новой группой из 8 928 контрольных субъектов, подтвердив их первоначальные результаты.
Дальнейший анализ показал, что изменения в активности этих генов могут привести к деменции и что ген GBA может иметь особенно сильное влияние на заболевание. Ген кодирует инструкции для бета-глюкозилцерамидазы, белка, который помогает системе утилизации клеток расщеплять сахаристые жиры. Исследователи обнаружили, что как распространенные, так и редкие варианты гена GBA связаны с деменцией с тельцами Леви.
"Эти результаты представляют собой список из пяти генов, которые, как мы серьезно подозреваем, играют роль в деменции с тельцами Леви," сказал доктор. Traynor.
Наконец, чтобы изучить очевидные связи между деменцией с тельцами Леви и другими нейродегенеративными заболеваниями, исследователи дополнительно проанализировали данные предыдущих исследований болезни Альцгеймера и Паркинсона. Они обнаружили, что генетические профили пациентов в этом исследовании имели более высокие шансы страдать от болезни Альцгеймера или Паркинсона, чем у контрольных субъектов того же возраста. Эти прогнозы остались в силе даже после того, как они снизили потенциальное влияние известных генов, вызывающих болезни Альцгеймера и Паркинсона, таких как APOE и SNCA. Интересно, что генетические профили риска пациента для болезни Альцгеймера, с одной стороны, или болезни Паркинсона, с другой, не совпадали.
"Хотя болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона молекулярно и клинически очень разные, наши результаты подтверждают идею о том, что проблемы, вызывающие эти заболевания, также могут возникать при деменции с тельцами Леви," сказал доктор. Шольц. "Проблема, с которой мы сталкиваемся при лечении этих пациентов, заключается в определении конкретных проблем, вызывающих деменцию. Мы надеемся, что подобные исследования помогут врачам найти точные методы лечения каждого пациента."
Чтобы помочь в этом усилии, команда опубликовала данные о последовательности генома из исследования в базе данных генотипов и фенотипов (dbGaP), веб-сайте Национальной медицинской библиотеки, на котором исследователи могут свободно искать новые сведения о причинах деменции с тельцами Леви и других расстройства.