Новое исследование Массачусетского технологического института выявило одну причину, по которой люди, страдающие хроническими воспалительными заболеваниями, такими как колит, имеют более высокий риск мутаций, вызывающих рак. Исследователи также обнаружили, что воздействие химикатов, повреждающих ДНК, после приступа воспаления еще больше усиливает эти мутации, что еще больше увеличивает риск рака.
Результаты подтверждают давнюю теорию о связи воспаления и рака и предлагают возможные способы предотвращения и лечения рака, говорит Бевин Энгелвард, профессор биологической инженерии Массачусетского технологического института и старший автор книги Яна. 15 документ PLoS Genetics с описанием результатов.
"Хроническое воспаление вызывает множество видов рака, включая рак поджелудочной железы, пищевода, печени и толстой кишки," говорит Энгелвард, который также является заместителем директора Центра наук об окружающей среде Массачусетского технологического института. "Есть вещи, которые люди с хроническим воспалением могут сделать, чтобы избежать воздействия, которое было бы для них проблематичным. Например, некоторые продукты питания приводят к повреждению ДНК, и их следует избегать."
Ведущий автор статьи – бывший постдок Массачусетского технологического института Орсоля Кирали. Другие авторы – постдок Гуанью Гонг, бывший постдок Вернер Олипиц и Сурешкумар Мутупалани, руководитель отдела сравнительной биологии в отделении сравнительной медицины Массачусетского технологического института.
Время решает все
Воспалительные заболевания, такие как колит, панкреатит и гепатит, связаны с повышенным риском рака толстой кишки, поджелудочной железы и печени. При этих хронических воспалительных заболеваниях иммунные клетки производят высокореактивные молекулы, содержащие кислород и азот, которые могут повредить ДНК. Воспаление также стимулирует клетки к делению.
Биологи предположили, что одновременное повреждение ДНК и деление клеток во время воспаления может привести к раку, потому что делящиеся клетки более уязвимы для мутаций, вызванных повреждением ДНК. Однако до недавнего времени было трудно проверить эту гипотезу на животных в физиологически значимых условиях.
"У вас должен быть правильный набор инструментов, а раньше их просто не было," – говорит Энгелвард, который также является членом Альянса исследований и технологий Сингапура и Массачусетского технологического института. "Вам необходимо контролировать начало воспаления, у вас должны быть маркеры повреждения ДНК, которые вы можете видеть в ткани, и вам нужен считыватель мутации, который вы можете видеть в ткани."
Перед началом этого исследования Энгелвард и ее студенты сконструировали мышь, которая позволяет им отслеживать мутации ДНК. Когда в поджелудочной железе происходит определенный класс мутаций, клетка с мутацией флуоресцирует, что позволяет увидеть ее в стандартный микроскоп. Используя эту модель для обнаружения мутаций, исследователи индуцировали воспаление в поджелудочной железе и обнаружили, что количество мутации зависит от времени начала воспаления.
Когда воспаление происходило короткими вспышками с интервалом в неделю или более, исследователи не видели никаких доказательств увеличения мутаций. Однако, когда приступы произошли в течение нескольких дней друг от друга, наблюдалось значительное увеличение количества мутаций.
Дальнейшие исследования поджелудочной железы показали, что спровоцированное воспалением деление клеток начинается только через несколько дней после начала воспаления, в то время как большая часть повреждений ДНК происходит сразу. Это повреждение ДНК довольно легко восстанавливается, не вызывая потенциально раковых мутаций. Однако, если очередной приступ воспаления вызывает повреждение ДНК в то время, когда клетки делятся из-за предыдущего приступа воспаления, появляется много мутаций.
Эта задержка между повреждением ДНК и делением клетки, вероятно, служит механизмом защиты от мутаций в результате острых приступов воспаления. Однако эта защита нарушается, когда воспаление возникает вскоре после первоначального обострения или сохраняется в течение длительного времени.
"Это означает, что модель, которая существует уже долгое время, является точной, потому что вы действительно получаете синергию между делением клеток и повреждением ДНК, вызванным воспалением, но в этих исследованиях риск мутации был только в случае хронических или повторяющихся воспалительных реакций," Энгелвард говорит.
По ее словам, эффект у людей может быть еще более драматичным, потому что многие люди страдают от хронического воспаления, которое длится годами.
Слишком много повреждений ДНК
Во второй серии экспериментов исследователи изучали эффекты воздействия алкилирующего агента, аналогичного тому, который содержится в продуктах питания, косметике, загрязнителях окружающей среды и некоторых химиотерапевтических препаратах против рака.
Алкилирующие агенты вызывают повреждение ДНК, которое клетки обычно способны восстанавливать. Однако, если происходит слишком много, алкилированные основания ДНК приводят к мутациям, которые могут привести к тому, что клетка станет злокачественной. Энгелвард и Кирали подозревали, что мутации, вызванные алкилированием, будут накапливаться гораздо быстрее в воспаленной ткани, где клетки быстро делятся, чем в здоровой ткани. Это и произошло именно так.
"Эти данные свидетельствуют о том, что хроническое воспаление потенциально приводит к увеличению повреждений и пролиферации ДНК, которые вместе могут увеличивать вероятность образования рака," говорит Питер Маккиннон, профессор генетики и биологии опухолевых клеток в университете Св. Детская исследовательская больница Джуда, не входившая в исследовательскую группу.
Это открытие предполагает, что люди с хроническими воспалительными заболеваниями, которые являются обычными, могут быть более чувствительны к канцерогенным веществам в воздухе, пище и воде. Кроме того, по словам Энгелварда, развивающиеся зародыши и очень маленькие дети могут быть более чувствительны к этим агентам, потому что их клетки делятся быстрее. Другое новое исследование лаборатории Engelward, опубликованное в журнале Carcinogenesis, показывает, что животные, получавшие гормон, индуцирующий рост, более восприимчивы к мутациям, вызванным повреждением.
"Многое из того, что мы делаем для оценки безопасности, основано на взрослых, а не на… во время разработки. Условия действительно очень разные. Наши результаты согласуются с исследованиями, проведенными в лабораториях Массачусетского технологического института Джона Эссигмана и Джеральда Вогана, показывающих, что существует критическое «окно восприимчивости» к мутациям, вызванным повреждением ДНК, во время развития. Я надеюсь, что подобные исследования помогут привлечь внимание к важности анализа восприимчивости к мутациям во время разработки," Энгелвард говорит.
Результаты также могут иметь значение для лечения рака, потому что многие химиотерапевтические препараты действуют, повреждая ДНК. Раковые клетки часто делятся, что делает их более восприимчивыми к мутациям, что может помочь им выжить при химиотерапии, поскольку некоторые из этих мутаций придают устойчивость к лекарствам. По словам Энгелварда, новые результаты подтверждают идею о том, что повышение токсичности химиотерапии, повреждающей ДНК, с помощью новых комбинаций лекарств может сделать химиотерапию рака более эффективной за счет подавления эволюции опухоли.
В то время как это исследование было сосредоточено на поджелудочной железе, лаборатория Энгелварда теперь изучает мутации в толстой кишке и легких с использованием новой версии искусственно созданных мышей, описанных в другой недавней статье в PLoS Genetics. С помощью недавно разработанных мышей теперь можно изучать мутации практически в любой ткани и узнавать, как инфекционные заболевания влияют на мутации. "Наши фундаментальные достижения в понимании воспаления и мутаций составляют основу наших постоянных исследований воспаления легких, вызванного инфекциями, такими как грипп и S. пневмония," говорит Энгелвард.