Исследователи обнаружили, как гены, идентифицированные в результате полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), влияют на холестерин липопротеидов высокой плотности (HDL-C), биомаркер сердечно-сосудистых заболеваний, после сравнения нескольких моделей на животных с данными пациентов. Большая команда из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, Университета Копенгагена, Bristol-Myers Squibb и нескольких других учреждений подробно описывает свои выводы в статье, опубликованной сегодня в журнале Cell Metabolism.
Они сообщают об идентификации первых известных людей с генетической потерей функции GALNT2, нового гена, связанного с уровнями HDL-C и триглицеридов через GWAS, а затем сравнивают эффект потери функции GALNT2 у людей, мышей и крыс. , и нечеловеческие приматы, чтобы понять, как этот ген влияет на метаболизм ЛПВП.
"GWAS определил много новых областей генома как новых и потенциально важных факторов, влияющих на связанные с заболеванием признаки, такие как уровни липидов, но поиск конкретных генов в этих областях и того, как они влияют на эти признаки, было очень сложной задачей," сказал ведущий автор исследования Дэниел Дж. Рейдер, доктор медицины, председатель отдела генетики Пенна и ведущий автор исследования. "Это исследование дает один план того, как связать ген, связанный с GWAS, с клинически значимым фенотипом у разных видов."
Рейдер и его коллеги идентифицировали двух людей, несущих варианты GALNT2, в двух независимых семьях, которые полностью блокировали ферментативную функцию гена. Они сравнили уровни HDL-C у носителей этих вариантов с моделями дефицита или ингибирования GALNT2 на мышах, крысах и обезьянах и обнаружили, что все модели и люди имели низкие уровни HDL по сравнению с моделями с GALNT2. Исследователи также стремились понять, как GALNT2 поддерживает уровни HDL-C, поскольку ген кодирует фермент, модифицирующий белки, путем добавления углеводов. Исследователи сравнили все белки в крови и печени – ткани, критически важной для регулирования уровней ЛПВП – у людей, мышей и крыс с дефицитом GALNT2, чтобы выявить любые белки со сниженными модификациями, которые могут повлиять на уровни ЛПВП.
Совместная команда пришла к выводу, что у людей, мышей и крыс, лишенных GALNT2, была снижена активность белка-переносчика фосфолипидов (PLTP) в крови, что указывает на GALNT2 как консервативный регулятор уровней HDL за счет его влияния на функцию PLTP.
"Роль как HDL, так и PLTP может играть в риске сердечно-сосудистых заболеваний, остается очень неясной. Эти результаты добавляют новую морщинку к вкладу PLTP в HDL через GALNT2," Рейдер сказал. Он также отметил, что прямой вклад GALNT2 в развитие сердечно-сосудистых заболеваний остается важным вопросом без ответа.
GALNT2 был одним из первых идентифицированных новых генов, связанных с HDL-C и триглицеридами в GWAS для определения липидных свойств крови. Несмотря на раннее вовлечение локуса GALNT2, специфическая роль этого гена в уровнях ХС-ЛПВП оставалась неуловимой. В предыдущем исследовании Рейдер и его коллеги идентифицировали 95 локусов, связанных с липидными признаками, у более чем 100000 субъектов.