Некоторые заболевания вызваны мутациями одного гена. Современные методы идентификации вызывающего заболевание гена у пациента создают сотни потенциальных генов-кандидатов, что затрудняет ученым точное определение единственного причинного гена. Теперь группа исследователей под руководством ученых из Университета Рокфеллера создала карту генов "ярлыки" чтобы упростить поиск болезнетворных генов.
Расследование, возглавляемое Ювалем Итаном, докторантом Санкт-Петербургского государственного университета им. Джайлз Лаборатория генетики инфекционных заболеваний человека привела к созданию того, что он называет коннектомом человеческого гена, полного набора расстояний, маршрутов (гены на пути) и степеней разделения между любыми двумя генами человека. Итан, компьютерный биолог, говорит, что компьютерная программа, которую он разработал для создания коннектома, использует те же принципы, что и устройства GPS-навигации для планирования поездки между двумя местами. Исследование опубликовано в раннем онлайн-выпуске журнала Proceedings of the National Academy of Sciences.
"Технологии высокопроизводительного секвенирования генома генерируют огромное количество данных, поиск которых может занять месяцы," говорит Итан. "Мы полагаем, что коннектом человеческого гена позволит сократить путь поиска болезнетворных мутаций при моногенных заболеваниях."
Итан и его коллеги, в том числе исследователи из Детской больницы Неккера, Института Пастера в Париже и Университета Бен-Гуриона в Израиле, разработали приложения для использования коннектома человеческого гена. Они начали с гена TLR3, который важен для устойчивости к энцефалиту простого герпеса, опасной для жизни инфекции вируса герпеса, которая может вызвать серьезные повреждения мозга у генетически предрасположенных детей. Исследователи в Санкт-Петербурге. Лаборатория Giles, возглавляемая Жаном-Лораном Казановой, ранее показала, что у детей с HSE есть мутации в TLR3 или в генах, которые функционально тесно связаны с TLR3. Другими словами, эти гены расположены на небольшом биологическом расстоянии от TLR3. В результате ожидается, что новые гены, вызывающие энцефалит простого герпеса, будут находиться на небольшом биологическом расстоянии от TLR3.
Чтобы проверить, насколько хорошо коннектом человеческого гена может предсказать ген, вызывающий заболевание, исследователи секвенировали экзомы – всю ДНК генома, кодирующую белки, – двух пациентов, которые, как недавно было показано, несут мутации отдельного гена, TBK1.
"Экзом каждого пациента содержал сотни генов с потенциально болезненными мутациями," говорит Итан. "Задача заключалась в том, чтобы обнаружить единственный ген, вызывающий заболевание." После сортировки генов по их предполагаемой биологической близости к TLR3 Итан и его коллеги обнаружили, что TBK1 находится на вершине списка генов у обоих пациентов. Исследователи также использовали коннектом TLR3 – набор всех генов человека, отсортированных по их предсказанному расстоянию от TLR3 – для успешного прогнозирования двух других генов, EFGR и SRC, как части пути TLR3, прежде чем они были экспериментально подтверждены, и применили коннектомы других генов. для выявления синдрома Элерса-Данлоса и нейросенсорной тугоухости, вызывающих гены.
"Коннектом человеческого гена, насколько нам известно, является единственным в настоящее время доступным предсказанием конкретного маршрута и расстояния между любыми двумя интересующими человеческими генами, что делает его идеальным решением для решения проблемы иголки в стоге сена по обнаружению единственного гена, вызывающего заболевание. в большом наборе потенциально фатальных генов," говорит Итан. "Теперь это можно сделать, установив приоритет любого количества генов по их биологическому расстоянию от генов, которые, как уже известно, вызывают заболевание.
"Подходы, основанные на коннектоме гена человека, могут значительно увеличить открытие болезнетворных генов для болезней, которые генетически поняты у некоторых пациентов, а также для тех, которые недостаточно изучены. Коннектом человеческого гена должен также продвинуть вперед общую область генетики человека, предсказывая природу неизвестных генетических механизмов."