(PhysOrg.com) – Когда хромосомы клетки теряют свои концы, клетка обычно убивает себя, чтобы остановить генетическое повреждение. Но биологи из Университета Юты обнаружили, как эти клетки могут избежать самоубийства и начать путь к раку.
Детали того, как этот процесс когда-нибудь работает, могут предоставить новые способы лечения рака.
Новое исследование плодовых мушек впервые показало на животных, что потеря только одной теломеры – конца хромосомы – может привести к множеству аномалий в хромосомах клетки, которые представляют собой нити ДНК, несущие гены.
"Существенным моментом является то, что потеря одного теломера может быть первичным событием, которое ставит клетку на путь рака," говорит Кент Голич, профессор биологии Университета штата Юта и старший автор исследования, которое будет опубликовано в Интернете на этой неделе в декабрьском выпуске журнала Genetics.
У плодовых мушек четыре пары хромосом. У людей 23 пары. У каждой хромосомы есть два конца, называемые теломерами, которые часто сравнивают с пластиковыми кончиками шнурков для обуви. Когда эти наконечники теряются или ломаются, шнурки изнашиваются. Предыдущие исследования показали, что старение и рак часто связаны с потерей или укорочением теломер.
Поврежденные клетки обычно убивают себя, чтобы не стать злокачественными
Чтобы защитить организм от рака, большинство клеток с поврежденными или отсутствующими теломерами подвергаются "апоптоз," также известный как самоубийство клетки. Но Голич и Саймон Титен, доктор биологических наук, обнаружили, как клетки плодовой мушки с отсутствующей теломерой иногда избегают самоубийства и вместо этого продолжают делиться и развивать ранние признаки рака.
Обычно, когда хромосома повреждена, клетка, несущая хромосому, включает ген под названием p53, который помогает убить клетку. При мутации p53 не может выполнять эту жизненно важную функцию. Вот почему мутантный p53 является канцерогенным геном и обнаруживается в большинстве опухолей человека.
Голич и Титен обнаружили, что нормальный р53 и так называемый "контрольно-пропускной пункт" белки, названные Chk1 и Chk2, необходимы для самоубийства клеток дрозофилы с отсутствующими теломерами.
Они также обнаружили, что немутантная клетка, лишенная теломер, иногда избегает самоубийства и делится. Затем в его потомстве накапливаются дефекты, в том числе неправильное количество хромосом или хромосом, которые обменялись друг с другом частями. Эти дефекты являются отличительными чертами раковых клеток.
Одна из возможных причин, по которой клетка избегает самоубийства даже после потери теломер и других повреждений, заключается в том, что хромосомы в потомстве клетки восстанавливают теломеры.
"Все раковые клетки придумали, как добавлять новые теломеры, что позволяет им выживать и делиться бесконечно," говорит Титен. "Вмешиваясь в этот процесс, можно было бы предложить терапевтический путь лечения рака."
Теломеры состоят из коротких последовательностей ДНК, повторяющихся сотни раз. Белки связываются с ДНК, образуя колпачок или теломер, защищающий конец хромосомы.
У людей клетки определенных тканей, например кожи, продолжают делиться на протяжении всей жизни. Каждый раз, когда клетка делится, теломеры становятся короче, пока, в редких случаях, остальная часть хромосомы не перестает быть защищенной. Было высказано предположение, что это может вызвать рак, но предыдущие исследования проводились только на дрожжах или культивируемых клетках животных, которые выращиваются в чашке. Новое исследование, проведенное в штате Юта, показало на мухах, что потеря теломер может вызвать в клетке изменения, похожие на рак.
Когда клеточное самоубийство заблокировано, клетки начинают путь к раку
Плодовых мушек часто используют для хромосомных исследований, потому что 60 процентов их генов у них общие с людьми, и вызывать генетические аномалии у людей неэтично. Кроме того, процесс роста и деления клеток мух сравним с человеческими клетками.
Чтобы вызвать потерю теломер, исследователи ввели мухам ген из обычных пекарских дрожжей. Ген вырабатывает фермент, который разрушает и соединяет ДНК. Когда они включали фермент, это приводило к потере одного теломера в каждой пораженной клетке плодовой мухи.
Затем исследователи посмотрели, что случилось с клетками, потерявшими теломер.
"Когда мы посмотрели, что происходит с клетками [теми, у кого нет теломер], мы обнаружили, что большинство из них погибло – и это хорошо – потому что те, которые не умерли, накопили аномальные хромосомы, что характерно для раковых клеток," Голич объясняет.
Затем они повторили эксперимент с мухами, у которых были мутированы p53, Chk1 или Chk2, что подорвало способность клеток совершать самоубийства. Чистый эффект от повреждения генов самоубийства клетки и последующего повреждения хромосом заключался в том, чтобы позволить большему количеству поврежденных хромосом выжить вместо совершения самоубийства.
У обычной мухи, когда теломер теряется, выживает только от 10 до 20 процентов клеток с таким повреждением, а остальные убивают себя. Но у мух, чьи гены самоубийства были повреждены, до 75 процентов клеток выживали, несмотря на отсутствие теломер.
"Клетки, содержащие хромосомы со сломанными концами, включают сигнал, и активируется Chk2, а затем активируется p53, что в конечном итоге приводит к гибели клетки," Голич говорит. "Chk1 также активируется и в конечном итоге активирует p53."
Титен добавляет: "Ранее не было известно, что Chk1 и Chk2 участвуют в гибели клеток из-за потери теломер."
Исследователи обнаружили, что если поврежденная клетка избегает самоубийства из-за p53, Chk1 или Chk2, есть еще один способ убить себя и избежать развития рака.
Это происходит, когда поврежденная клетка делится, и ее потомство имеет неправильное количество хромосом. Возникающий в результате генетический дисбаланс может вызвать самоубийство клеток. Таким образом, потеря теломер также связана с этой альтернативной формой самоубийства клеток. По словам Голича, исследование впервые показывает, что этот тип гибели клеток, в котором не используется p53, вызван получением или потерей копий других важных генов.
Клетки, которые обходят все защитные меры суицида, многократно делятся, накапливая все больше и больше хромосомных аномалий. У людей такие клетки могут перерасти в раковые.
Исследование финансировалось Национальным институтом здоровья.
Предоставлено Университетом Юты