На сегодняшний день молекулярные основы легочного фиброза изучены недостаточно. Ученые из Института исследований сердца и легких им. Макса Планка в Бад-Наухайме показали, что снижение активности фактора транскрипции FoxO3 играет ключевую роль в развитии болезни. В исследованиях на мышах прогресс болезни можно было остановить с помощью препаратов, повышающих активность FoxO3. Исследователи надеются, что они нашли возможный подход к лечению.
Идиопатический фиброз легких в настоящее время является неизлечимым заболеванием легких, при котором пациенты теряют способность поглощать достаточное количество кислорода. Хотя слово «идиопатический» означает, что причина неизвестна, заболевание в первую очередь поражает бывших и активных заядлых курильщиков в возрасте от 50 лет.
Важную роль в идиопатическом фиброзе легких играют клетки соединительной ткани, называемые фибробластами. Эти клетки обеспечивают структуру воздушных мешочков (альвеол) в легких. В процессе развития заболевания наблюдаются характерные изменения этих фибробластов. "Фибробласты претерпевают своеобразное изменение личности. У пациентов с легочным фиброзом эти клетки содержат повышенное количество сократительных белков, таких как те, которые участвуют в функции мышечных клеток," объясняет Сони Пулламсетти, которая возглавляет исследовательскую группу в Институте Макса Планка по исследованиям сердца и легких. Эти модифицированные клетки, известные как миофибробласты, ответственны за изменения в структуре соединительной ткани. По мере прогрессирования болезни воздушные мешки все больше дегенерируют, что приводит к повреждению кровеносных сосудов в легких. Это приводит к одышке.
Снижение активности FoxO3
Исследователи из Бад-Наухайма решили найти фактор, который может быть ответственным за изменения фибробластов. Такой фактор может стать ключом к возможному лечению. Пулламсетти и ее команда впервые сравнили клетки соединительной ткани здоровых людей и пациентов с легочным фиброзом. "Мы заметили фактор транскрипции под названием FoxO3. Клетки пациентов с легочным фиброзом содержали меньше этого белка, чем клетки здоровой контрольной группы. Результаты стали еще яснее, когда мы посмотрели на активность FoxO3 – она была намного ниже в фибробластах пациентов с фиброзом легких, чем в клетках здоровых людей," объясняет Пулламсетти.
В свете этого открытия исследователи Max Planck обратили свое внимание на исследования на животных и разработали мышиную модель болезни. Они обнаружили, что у мышей с легочным фиброзом также снижена активность FoxO3. Эффект был намного сильнее у мышей, которые были генетически модифицированы и лишены FoxO3. "У этих мышей идиопатический фиброз легких развился намного быстрее, чем у контрольных животных – фактически настолько быстро, что мы были вынуждены сократить эксперимент," объясняет Пулламсетти.
Больные мыши реагируют на лечение
Таким образом, реактивация FoxO3 у пациентов с фиброзом легких может предложить способ лечения болезни. Этот подход оказался успешным на мышах: лечение мышей с фиброзом легких с помощью UCN-01 привело к уменьшению симптомов и улучшению функции легких. Этот эффект не наблюдался у мышей, у которых отсутствовал FoxO3. UCN-01 – это вещество, которое активирует FoxO3, и в настоящее время оно проходит клинические испытания в качестве средства противоопухолевой терапии.
"Наше исследование показывает, что снижение активности FoxO3 играет важную роль в развитии идиопатического фиброза легких, и что FoxO3 – хорошее начало для разработки лечения этого заболевания," говорит Сигер. В дальнейших исследованиях эта связь будет изучена более внимательно, в надежде, что в конечном итоге удастся начать испытания на пациентах.