Доброкачественные опухоли гипофиза приводят к неконтролируемой секреции гормона стресса кортизола клетками коры надпочечников. Международное исследовательское усилие охарактеризовало новый механизм, запускающий синдром.
Многих людей, страдающих синдромом Кушинга, легко распознать: они, как правило, имеют избыточный вес, особенно в области талии, имеют круглые лица и бычьи шеи. В дополнение к этим очевидным особенностям, у большинства из них наблюдается высокое кровяное давление, развивается мышечная слабость, развивается диабет и они чрезвычайно восприимчивы к инфекциям. Синдром Кушинга часто можно эффективно лечить хирургическим вмешательством, но пациенты умирают от инфекций или сердечно-сосудистых заболеваний, если их не лечить.
В своих попытках понять, как доброкачественные опухоли в гипофизе провоцируют развитие болезни Кушинга, исследователи из Мюнхена, Вюрцбурга и Токио во главе с профессором Мартином Райнке (директором Медицинской клиники IV LMU в Медицинском центре Мюнхенского университета) выявили новую молекулярную систему. механизм, ответственный за состояние. Результаты исследования только что опубликованы в Nature Genetics.
Опасности непрерывной секреции
Все симптомы, характерные для синдрома Кушинга, связаны с нерегулируемой секрецией гормона кортизола, обычно называемого кортизоном. Кортизол обычно попадает в кровоток только в стрессовых ситуациях и помогает организму справиться с проблемой. Однако, когда секретируется неконтролируемым образом, результатом является физиологический хаос. Кортизол синтезируется и секретируется специализированными клетками коры надпочечников в ответ на связывание другого гормона, адренокортикотропного гормона (АКТГ). АКТГ, в свою очередь, вырабатывается гипофизом. Чрезмерная пролиферация клеток в гипофизе может привести к образованию доброкачественных опухолей (аденом), что может привести к гиперпродукции АКТГ и соответствующему увеличению уровня циркулирующего кортизола. Однако связующие звенья между двумя процессами изучены не до конца.
"Теперь мы показали, что опухолевые клетки более чем у одной трети пациентов с болезнью Кушинга несут мутацию в одном конкретном гене, который кодирует фермент, называемый убиквитин-специфической протеазой 8," говорит Мартин Фасснахт (Университетская клиника Вюрцбурга), один из авторов публикации. Мутация была обнаружена в ходе детальной генетической характеристики доброкачественных опухолей гипофиза, продуцирующих АКТГ.
Дефект протеазы запускает цепную реакцию
Убиквитин-специфическая протеаза 8 (USP8) – одна из семейства ферментов, которые играют ключевую роль в разрушении белков, которые требуются клеткам лишь временно. Одним из таких белков является рецептор эпидермального фактора роста (EGF), который разрушается и утилизируется только тогда, когда ген USP8 неактивен и белок USP8 отсутствует. Сотрудничество обнаружило, что мутации, выявленные в опухолевых тканях гипофиза, должны поддерживать постоянную активность USP8. Как следствие, рецептор EGF ускользает от разрушения и вместо этого возвращается к месту своего действия на клеточной мембране. Результатом этого является опасная для жизни цепная реакция, в которой безудержный синтез АКТГ приводит к беспрепятственной секреции кортизола. "Идентификация мутаций в USP8 является важным открытием, поскольку открывает совершенно новые диагностические и терапевтические подходы к лечению болезни Кушинга," Мартин Райнке добавляет.
Долгосрочное внимание к болезни Кушинга
Действительно, это не первый раз, когда сотрудничество между командами в Мюнхене и Вюрцбурге проливает свет на патогенез болезни Кушинга. Обе группы ранее идентифицировали мутации в гене, который экспрессируется в коре надпочечников как частая причина патологической секреции кортизола у разных групп пациентов. Результаты этого исследования были опубликованы в феврале 2014 г "Медицинский журнал Новой Англии". И только на прошлой неделе статья, в которой подробно описаны молекулярные эффекты последнего набора мутаций, была опубликована в "Nature Communications".