Дупликации генов являются частой причиной умственной отсталости и аутизма, а также различных других неврологических расстройств. В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, доктор. Худа Зогби, профессор молекулярной генетики и генетики человека в Медицинском колледже Бейлора и директор Неврологического исследовательского института Яна и Дэна Дункан в Техасской детской больнице, и ее команда показали, что существует новый потенциальный способ лечения таких расстройств.
MeCP2 (метил-CpG-связывающий белок) – это клеточный маэстро, который модулирует экспрессию тысяч других генов в головном мозге, но его уровни необходимо тщательно контролировать. Слишком мало белка приводит к синдрому Ретта, детскому неврологическому расстройству, характеризующемуся снижением когнитивных функций, неспособностью выполнять двигательные функции, особенно руками, и поведением, похожим на аутизм.
Более 10 лет назад Зогби, который также является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза, обнаружил, что MeCP2 представляет собой "Златовласка" белок – слишком мало вызывает синдром Ретта, но слишком много может вызвать другие неврологические проблемы. Мышиные модели лаборатории Зогби, созданные с использованием дополнительной копии гена MeCP2, развили прогрессирующее неврологическое расстройство. Она подозревала, что должны быть дети или взрослые с аналогичными неврологическими проблемами из-за дупликации гена MECP2, и это подтвердилось. Мальчики с синдромом дупликации MECP2 страдают плохим мышечным тонусом и двигательной функцией, когнитивными нарушениями, эпилепсией, аутичным поведением, респираторными инфекциями и преждевременной смертью.
Когда-то считавшееся редким, похоже, что это расстройство встречается чаще, чем считалось ранее, – сказал доктор. Иегезкель Штайнберг, научный сотрудник лаборатории Зогби и первый автор отчета.
Теперь, используя как современные генетические методы, так и небольшую молекулу, которая может воздействовать на конкретный генетический материал (в данном случае дополнительный ген MECP2), Зогби, Штайнберг и их коллеги показали, что можно обратить вспять ужасные эффекты. дублированного гена.
В серии экспериментов они показали, что у мышей, сконструированных для получения дополнительной копии MECP2, развиваются все симптомы заболевания человека. Когда у таких мышей появились полные симптомы, удаление лишнего гена MECP2 нормализовало уровни MeCP2 и полностью изменило многие фенотипы" предоставление доказательства того, что заболевание обратимо у взрослых животных," Штайнберг объяснил.
Однако, хотя удаление гена подтвердило концепцию о том, что неврологическая дисфункция у мышей может быть обращена вспять, это неосуществимое лечение для пациентов-людей. Чтобы разработать инструмент трансляции, Зогби и ее коллеги обратились к антисмысловым олигонуклеотидам (или сокращенно ASO). Они обнаружили, что нормализация уровней MeCP2 с помощью ASO в значительной степени изменила поведенческий, молекулярный и другие дефициты, которые преследовали мышей. После лечения молодых взрослых мышей они использовали ASO у старых мышей, у которых к тому времени было много припадков. По словам Зогби, после лечения приступы прекратились. "Это было очень обнадеживающе," она сказала. Это означало, что мозг мышей не был поврежден навсегда и мог восстановиться.
ASO тестируются на людях со спинальной мышечной атрофией, разрушительным генетическим заболеванием, что дает надежду на то, что этот подход может быть использован при дупликациях MECP2 у человека в будущем.
ASO используют преимущества самой базовой биологии генетики – аденин (A) основания всегда ищет и соединяется с базовым тимином (T) в ДНК или урацилом (U) в РНК и парами цитозина (C) с гуанином (G). Когда эти антисмысловые олигонуклеотиды (или небольшие химически модифицированные нуклеиновые кислоты) объединяются с матричной РНК, которая была транскрибирована с гена, они заглушают сообщение, исправляя дефицит, вызванный избытком белка MeCP2. Другими словами, пары антисмысловых оснований ищут своих естественных партнеров и заглушают дополнительный ген.
"Теперь это перевод," сказал Штайнберг. Антисмысловое лечение было разработано в сотрудничестве с Isis Pharmaceuticals и нацелено на человеческую копию гена. Зогби поспешил добавить: "Прежде чем рассматривать клинические испытания, необходимо провести дополнительную работу на животной модели. Дополнительные эксперименты призваны определить, как титровать и контролировать дозу ASO, чтобы безопасно нормализовать уровни MeCP2, не снижая их ниже нормального диапазона, чтобы избежать появления симптомов, подобных Ретту."
По словам Штайнберга, антисмысловой подход имеет потенциал для лечения других заболеваний, при которых происходит дупликация генетического материала путем нацеливания на гены в критических областях. Среди них аутизм и умственная отсталость, болезнь Шарко-Мари-Тута, синдром Потоцкого-Лупски, а также синдром Дауна, наиболее распространенные из этих расстройств, сказал Штайнбергс. Лечение синдрома Дауна, при котором дублируется вся хромосома, потребует определения критического (ых) гена (ов).
"Синдром Дауна – типичное нарушение дозировки генов," сказал Зогби. Хотя заболевание возникает в результате дублирования всей хромосомы, использование антисмысловых олигонуклеотидов для подавления некоторых критических генов, влияющих на обучение и память, а также на деменцию, может оказаться важным.