Исполнительское исполнение открытия сердечных каналов hERG
(Medical Xpress) – Исследователи Джонса Хопкинса открыли новый препарат, который может быть полезен при лечении нарушения сердечного ритма, называемого синдромом удлиненного интервала QT. Исследование было опубликовано в Интернете 28 июня в раннем выпуске материалов Национальной академии наук.
«Это захватывающе, и нам повезло, что соединение делает то, на что мы надеялись,» говорит Мин Ли, доктор философии.D., профессор нейробиологии Медицинской школы Джонса Хопкинса.
Синдром удлиненного интервала QT, который возникает в результате генетической мутации или приема определенных лекарств, может вызвать хаотичное биение сердца и внезапную смерть пострадавшего. Хаотичное сердцебиение вызвано аномальной электрической активностью сердца. При электрокардиограмме эта аномалия проявляется в виде более широкого, чем обычно, интервала QT, типа «холмов»? на карте пиков и впадин, соответствующих сокращению и расслаблению сердца.
Причиной аномальной электрической активности является дисфункция любого из двух типов каналов на поверхности клеток сердечной мышцы. Эти каналы обычно позволяют ионам калия, которые несут положительный электрический заряд, покидать клетку, но в случае синдрома удлиненного интервала QT они не позволяют уйти достаточному количеству ионов до закрытия. Ли и его команда хотели найти лекарство, которое специально уговорило бы один из этих каналов ?? канал hERG ?? оставаться открытым в течение обычного периода времени, чуть дольше 300 миллисекунд.
Он утверждает, что найти лекарство, изменяющее активность канала, было несложно. ?? Канал hERG похож на магнит. Многие соединения связываются с ним и блокируют его.?? Но найти тот, который держит его открытым достаточно долго, потребовались значительные усилия.
В любой момент времени канал hERG может быть открыт, закрыт или деактивирован. Прежде чем исследователи смогли найти лекарство, им нужно было выяснить, переключается ли при синдроме удлиненного интервала QT канал hERG слишком быстро с открытого на закрытый или с открытого на инактивированный. Чтобы разобраться в этом, они обратились к существующей математической модели, описывающей электрическую активность клеток сердечной мышцы.
Используя эту модель, исследователи построили математическую кривую электрической активности, форма холма которой имитировала форму клеток сердечной мышцы здорового человека, а другую, более широкую форму холма которой имитировали клетки сердечной мышцы пациента с синдромом удлиненного интервала QT. Очень похожие формы смоделированных и экспериментальных кривых говорят о том, что модель подходит для их изучения.
Затем они продвинули модель еще на один шаг, изменив определенные параметры в своих уравнениях, такие как напряжение на клетке сердечной мышцы, что помогает определить, открыт ли канал hERG. Модель предсказывала, что изменение напряжения, при котором канал переключается с открытого на неактивный, приведет к появлению широкой кривой ?? и связанный с ним длинный интервал QT ?? пациенты с синдромом удлиненного QT выглядят как нормальная кривая и нормальный интервал QT у здоровых людей. Ли и его команда поняли, что для того, чтобы попытаться сделать длинный QT не таким длинным, им нужно было найти лекарство, которое могло бы вызвать это изменение напряжения.
Используя современный автоматизированный электрофизиологический инструмент, они ранее провели скрининг больших библиотек соединений и обнаружили низкомолекулярные препараты, которые изменяют активность канала hERG, в том числе некоторые, которые активируют канал. Они выбрали сильнодействующее низкомолекулярное лекарство, которое впервые было охарактеризовано в этом исследовании и, основываясь на его биофизических свойствах, вероятно, вызовет желаемое изменение напряжения. Затем исследователи проверили, действительно ли лекарство вызывает желаемое изменение напряжения в культивируемых клетках грызунов, сконструированных так, чтобы содержать множество копий канала hERG. Они обнаружили, что, как и предполагала модель, лекарство изменяет напряжение, при котором канал переключается с открытого на неактивный. Он не повлиял на другие протестированные каналы, которые обычно обнаруживаются в клетках сердечной мышцы.
Затем исследователи хотели проверить, оказывает ли препарат такой же эффект на клетки сердечной мышцы человека, содержащие мутированный ген, который приводит к уменьшению количества копий канала hERG. Эти клетки трудно культивировать в чашке Петри, поэтому исследователи начали со стволовых клеток, полученных из клеток кожи человека с синдромом удлиненного интервала QT. Добавляя к этим клеткам определенные гормоны, они заставляли их превращаться в клетки сердечной мышцы, которые ритмично сокращаются.
?? У них невероятно синхронное поведение. Это как волна на стадионе, ?? говорит Ли.
Используя эти клетки, Ли и его команда провели эксперимент, аналогичный предыдущему, и обнаружили, что лекарство изменяет напряжение, при котором канал переключается с открытого на неактивный. Кроме того, он уменьшил ширину холмистых кривых, что позволяет предположить, что он может быть полезен при лечении синдрома удлиненного интервала QT.
Следующим шагом, который начали сотрудники Ли, является проверка безопасности и эффективности препарата на животных. Если лекарство окажется безопасным и эффективным, его можно будет испытать на людях.
?? Результаты довольно обнадеживающие? говорит Ли.