Однобуквенные переключения в коде ДНК встречаются в геномах человека гораздо чаще, чем предполагалось, но часто встречаются только у одного или нескольких человек.
Обилие редких вариаций в геноме человека согласуется с демографическим взрывом последних нескольких тысяч лет, сообщают медицинские генетики и биологи-эволюционисты в расширенном онлайн-выпуске журнала Science от 17 мая.
"Это наглядный пример того, как недавняя история человечества глубоко сформировала паттерны генетической изменчивости," сказал Джошуа Эйки, адъюнкт-профессор кафедры генома Вашингтонского университета и старший автор исследования. Его лаборатория изучает генетическую архитектуру, лежащую в основе различий между людьми (а также среди других видов) и механизмы эволюционных изменений.
Хотя так называемые однонуклеотидные варианты встречаются редко, они могут влиять на сопротивляемость или предрасположенность человека к распространенным заболеваниям, таким как проблемы с сердцем или легкими или проблемы с кровью. Редкость каждого конкретного варианта означает, что ученым часто необходимо изучать образцы ДНК очень большого количества людей, чтобы установить какие-либо генетические связи с этими заболеваниями.
Исследователи уже понимают, что часто встречающиеся варианты генов играют лишь скромную роль в сложных медицинских состояниях с наибольшими последствиями для общественного здравоохранения.
В газете этой недели, "Эволюция и функциональное влияние редких вариантов кодирования из глубокого секвенирования экзомов," исследователи описали свое исследование кодирующих белки участков геномов почти 2440 человек. Участниками были 1351 человек европейского происхождения и 1088 человек африканского происхождения.
Исследование является первым шагом к пониманию того, как редкие генетические варианты вносят вклад в некоторые из основных причин смерти от хронических заболеваний в мире.
Исследование проводилось в рамках миссии Seattle GO в Вашингтонском университете и Broad GO в Гарвардском университете и Массачусетском технологическом институте, финансируемых Национальным институтом сердца, легких и крови, проектом секвенирования экзома Национального института здоровья. Экзом состоит из участков генома, кодирующих белок.
Общий проект охватывает очень много людей, у которых есть отличительные черты, такие как сердечные приступы до старости, инсульты или высокий индекс массы тела, чтобы обнаружить гены и молекулярные механизмы, лежащие в основе этих состояний.
Низкая стоимость, быстрое секвенирование полных геномов становится клинически возможным. Собранная информация была бы более полезной, если бы статистические и экспериментальные методы могли более точно идентифицировать вариации генов, которые регулируют биологические процессы и производят функционально значимые белки.
Такие методы связывают вариации генов с причинами заболеваний и предоставляют информацию для профилактики и лечения заболеваний.
Другой старший автор статьи из Проекта секвенирования экзома – Майкл Дж. Бамшад, профессор педиатрии Вашингтонского университета в отделении генетической медицины. Исследователи из восьми учреждений по всей стране сотрудничали.
Группа секвенировала и сравнила 15 855 генов, кодирующих белок человека. Они обнаружили более полумиллиона однобуквенных вариаций кода ДНК в своих выборочных популяциях.
Исследователи обнаружили, что большинство этих вариаций возникло недавно в истории эволюции человека, поэтому они были редкими, новыми и специфичными либо для африканских, либо для европейских исследуемых популяций. Исследователи выбрали именно те однобуквенные вариации ДНК, которые могут повлиять на функции белков. Изменения в функциях белков – один из основных способов, которым генетические различия превращаются в признаки болезни.
Они подсчитали, что чуть более 2 процентов из примерно 13 600 вариаций одиночных нуклеотидов, которые несет каждый человек, в среднем влияют на функцию примерно 313 генов на геном. Более 95 процентов изменений однобуквенного кода, которые, по прогнозам, были функционально важными, были редкими в общей популяции исследования.
Как возникло столько редких вариаций, влияющих на функцию белков, в генетическом коде человека? Исследователи предполагают, что такое превышение редких вариаций связано с сочетанием демографических и эволюционных факторов.
Как европейское, так и африканское население росло экспоненциально, начиная примерно 10 000 лет назад, но за последние 5 000 лет темпы роста ускорились, что привело к тому, что миллиарды людей живут сегодня. Таким образом, резкое увеличение численности популяции в последнее время сильно повлияло на спектр вариаций кодирования белков, присутствующих у людей.
Ученые подсчитали среднее количество новых однобуквенных вариаций кода у испытуемых: 549 на человека в целом. У лиц африканского происхождения было примерно в два раза больше новых вариаций, чем у лиц европейского происхождения, или 762 против 382.
Исследователи измерили влияние естественного отбора на редкие вариации кодирования. Для этого они также использовали генетические детали из генов, очень специфичных для людей, по сравнению с шимпанзе и макак, чтобы найти то, что называется "выборочные зачистки."
Выборочная развертка происходит, когда естественный отбор увеличивает частоту благоприятного варианта в популяции. Выгодный вариант не путешествует в одиночку. Соседний генетический материал уносится вместе с ним. Среди генов, которые ученые определили как затронутые положительным отбором, были и гены, связанные с обонянием и использованием энергии.
Исследователи также узнали, что большинство вариаций кодирования белков, выявленных в их исследовании, были предсказаны как вредные. Редкие вариации влияют не только на уникальность каждого человека, но и на его риск заболеть укорачивающими жизнь заболеваниями.
Каковы последствия этих открытий для понимания болезней и продвижения персонализированной медицины?? Прежде чем ответить, исследователи указали на ограничения в надежной идентификации функционально важных вариаций генов.
"тем не менее," Они сказали, "среди людей наблюдалась значительная редкая генетическая изменчивость, которая, по прогнозам, функциональна, что могло объяснить вариабельность риска заболевания и реакции на лекарства."
Исследователям нужны более мощные тесты для выявления влияния редких генетических вариаций на здоровье человека. Они предполагают, что учет по генам может улучшить методы исследования.
Они добавили, что популяционная природа большинства изменений однобуквенного кода затруднит воспроизведение ассоциаций болезни с вариантом среди людей в мире.