Крошечный кусочек критического рецептора, который питает мозг и без которого живые существа не могут жить, был обнаружен учеными из Университета в Буффало как многообещающая новая лекарственная мишень для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.
Исследование рецептора NMDA (N-метил-D-аспартат) публикуется онлайн в октябре. 11 в Nature Communications.
"Это первый раз, когда было показано, что этот сайт может быть полезен в качестве мишени для лекарств," говорит Габриэла К. Попеску, доктор философии, доцент кафедры биохимии Школы медицины и биомедицинских наук UB и старший автор исследования.
"Если бы мы могли найти лекарство, которое прикрепляется к этому участку и связывает вместе субъединицы рецептора NMDA, это было бы очень важно для борьбы с инвалидностью от инсульта, болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний."
Основное внимание в исследовании уделяется рецепторам мозга к нейротрансмиттеру, глутамату, который участвует в этих заболеваниях, а также в других состояниях, таких как глаукома.
Два основных рецептора глутамата в головном мозге – это рецепторы NMDA и AMPA, оба из которых играют важную роль в обучении и памяти человека. Оба типа рецепторов состоят из четырех субъединиц, и внутри каждого рецептора эти субъединицы организованы в пары, называемые димерами.
Поскольку эти рецепторы очень похожи по структуре, объясняет Попеску, предполагалось, что они действуют примерно одинаково.
"Но когда мы изменили интерфейс димера, место, где две субъединицы объединяются в каждой паре, мы обнаружили, что рецептор NMDA работает прямо противоположно тому, как работает рецептор AMPA," Попеску объясняет. "Цементирование этого интерфейса в рецепторах AMPA приводит к большей активности, тогда как мы обнаружили прямо противоположное утверждение в отношении рецепторов NMDA."
Соединяя субъединицы вместе, исследователи UB смогли добиться заметного снижения активности NMDA и, как следствие, заметного снижения количества кальция, который поступает в нейроны в ответ на глутамат нейротрансмиттера. Попеску объясняет, что перегрузка кальцием из-за сверхактивных рецепторов NMDA – это то, что в конечном итоге убивает нейроны, что приводит к симптомам, возникающим после инсульта, а также при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях.
"Тот факт, что путем перекрестного связывания субъединиц мы смогли так резко снизить активацию рецепторов NMDA, впервые демонстрирует заманчивую возможность того, что мы сможем разработать новые методы лечения, которые могут гораздо более эффективно лечить или даже однажды предотвратить, некоторые из этих разрушительных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и инсульт," говорит Попеску.
Попеску объясняет, что, поскольку каждый тип рецептора NMDA имеет немного отличающийся интерфейс димера, это открытие представляет новую возможность для рационального конструирования лекарств, которые преимущественно подавляли бы только избранную популяцию рецепторов NMDA в головном мозге, тем самым снижая вероятность побочных эффектов.
В настоящее время лекарство от болезни Альцгеймера под названием Namenda, одно из немногих существующих фармацевтических препаратов, ингибирующих рецептор NMDA, нацелено на другой участок внутри рецептора.
"Если бы новый препарат мог быть разработан для нацеливания на интерфейс димера, который, как мы обнаружили, является ингибирующим, он обеспечил бы более специфические эффекты, чем существующие препараты," объясняет Попеску. "Это потому, что в этом конкретном интерфейсе взаимодействия между интерфейсами этих субъединиц более точны, чем те, на которые в настоящее время нацелены."