Непрекращающаяся борьба науки с раком достигла больших успехов, но раковые клетки не облегчили эту задачу. Сложность раковых клеток и их адаптивная эволюционная природа затрудняют поиск эффективных лекарств. Множественные пути восстановления ДНК в здоровых клетках обычно работают для исправления повреждений ДНК, вызванных источниками внутри организма, такими как спонтанные мутации ДНК, или извне, например, ультрафиолетовым излучением.
Но что происходит, когда эти пути перестают функционировать?? Известно, что недостаточность этих путей увеличивает нестабильность генов, что приводит к развитию рака. Следовательно, подробное знание того, как пути репарации ДНК участвуют в этом процессе, имеет решающее значение для отслеживания прогрессирования опухоли, понимания возникновения лекарственной устойчивости и разработки эффективных терапевтических вмешательств.
С этой целью группа ученых из Китая изучила пять важнейших путей восстановления ДНК и их влияние на развитие рака, проанализировав результаты последних опубликованных исследований. "Различные типы повреждений ДНК имеют соответствующие пути восстановления для их эффективного исправления," говорит доктор. Цзядун Ван, сотрудник Центра медицинских наук Пекинского университета и член исследовательской группы. "Поэтому неудивительно, что особенно дефектные пути репарации ДНК связаны с конкретными видами рака."
Сначала они рассмотрели систему восстановления несоответствия, которая устраняет спонтанные мутации для обеспечения точной репликации ДНК. Было обнаружено, что дефицит в этой системе вызывает микросателлитную нестабильность (MSI), при которой нуклеотиды, составляющие компоненты ДНК, в критических генах либо длиннее, либо короче по сравнению с нормальным размером, и продолжают реплицироваться за пределами своих пределов. MSI клинически связан с 10-15% случаев рака прямой кишки, яичников, эндометрия и желудка.
Следующим в их контрольном списке был путь эксцизионной репарации нуклеотидов (NER), который распознает и восстанавливает широкий спектр структурно не связанных повреждений ДНК, вызванных структурным повреждением ДНК. Помимо увеличения риска рака мочевого пузыря и груди, дефицит NER может вызвать синдром Кокейна и пигментную ксеродермию, генетическое заболевание, индуцированное ультрафиолетовым светом, которое вызывает многие типы рака кожи.
Путь эксцизионной репарации (BER), с другой стороны, восстанавливает ДНК "базовые поражения" которые подавляют рост клеток. Эти поражения вызваны спонтанным распадом ДНК и внешними факторами, такими как облучение и лечение цитостатическими препаратами. Компоненты пути BER и их дефицит связаны с высоким риском рака легких, поджелудочной железы и молочной железы.
Двухцепочечные разрывы (DSB), вызванные репликацией ДНК или ионизирующим излучением, могут привести к точечным мутациям, хромосомным перестройкам и гибели клеток. Существует два пути восстановления DSB – гомологичная рекомбинация (HR) и негомологичное соединение концов. Инактивация генов репарации DSB тесно связана с раком, и большая часть наследственного рака груди, яичников и простаты вызывается мутациями BRCA1 и BRCA2, которые являются ключевыми участниками пути HR.
Наконец, ученые обсудили путь восстановления межнитевых перекрестных связей (ICL). ICL, образованные из альдегидов и химиотерапевтических препаратов в организме, блокируют важные клеточные процессы, такие как репликация и транскрипция. Они восстанавливаются путем анемии Фанкони (FA); дефект этого пути приводит к нестабильности генома, отказу костного мозга и повышенному риску рака груди и яичников.
Обзор объединяет все эти результаты, ранее разбросанные по разным исследовательским работам, и продвигает их вперед, чтобы обсудить клинические вмешательства, которые могут устранить такое повреждение проводящих путей. Было предложено множество потенциальных предложений, начиная от использования агентов, модифицирующих хроматин, и заканчивая комбинированным применением химиотерапии / лучевой терапии с терапией блокадой иммунных контрольных точек.
Доктор. Нин Чжан, еще один член команды, оптимистично настроен по поводу того, что больше информации о путях восстановления ДНК может быть одним из неуловимых ключей к излечению от рака. "В частности, необходимо изучить взаимосвязь между путями репарации ДНК и эволюцией рака, потому что мы увидели, насколько тесно они связаны между собой," он говорит.
Рак существует так долго из-за его устойчивых стратегий, позволяющих выжить, несмотря на все усилия медицины. Возможно, этот пристальный взгляд на роль путей восстановления ДНК вооружит нас еще одним ценным оружием в борьбе с раком.