Классические симптомы шизофрении ?? паранойя, галлюцинации, неспособность функционировать в обществе – можно лечить антипсихотическими препаратами. Но как именно действуют эти препараты, долгое время оставалось загадкой.
Теперь исследователи из Pitt обнаружили, что антипсихотические препараты работают аналогично машине Руба Голдберга ?? то есть они подавляют то, что, в свою очередь, подавляет негативные последствия шизофрении, но не саму причину. В статье, опубликованной в журнале Journal of Neuroscience на этой неделе, они говорят, что определение того, что на самом деле вызывает проблему, может привести к лучшим способам лечения шизофрении, которые более непосредственно и эффективно нацелены на болезнь.
"За последние пять лет или около того мы действительно начали понимать, что может быть не так с шизофреническим мозгом," – говорит Энтони Грейс, заслуженный профессор нейробиологии и профессор психологии Школы искусств и наук Питта и профессор психиатрии Медицинской школы Питта, который является старшим автором статьи.
Шизофрения состоит из трех разных типов симптомов. Положительные симптомы, которые добавляются к "обычный" личности, включая галлюцинации и заблуждения, такие как слышание голосов, мысль, что люди преследуют вас, или мысль, что вы стали целью инопланетян. Это классические симптомы шизофрении, и антипсихотические препараты действуют лучше всего. Грейс говорит, что эти симптомы, скорее всего, связаны с нейромедиатором дофамином.
Две другие категории симптомов – негативные (чего не хватает нормальной личности – способность взаимодействовать в обществе или удерживать работу; некоторое эмоциональное выравнивание) и когнитивные (способность мыслить линейно или концентрироваться на чем-то одном за раз). Эти два действительно плохо лечятся антипсихотическими препаратами. "Блокирование дофаминовой системы, кажется, гораздо лучше устраняет классические галлюцинации и иллюзии, чем другие проблемы," говорит Грейс.
Грейс изучает роль дофамина в мозге шизофреника с 1978 года. Давно известно, что после нескольких недель лечения антипсихотическими препаратами нейроны, продуцирующие дофамин, инактивируются. "Это наводит на мысль, что при шизофрении не слишком много дофамина, а, скорее, дофаминовая система слишком отзывчива," говорит Грейс.
Следовательно, инактивируя нейроны, эту чрезмерную реакцию можно лечить. "Если бы в мозгу было слишком много дофамина, можно было бы ожидать, что наибольший эффект от лечения будет вначале, а затем он уменьшится," Грейс говорит.
Но на самом деле эффект другой – он накапливается в течение пары дней, а затем остается постоянным; у вас нет толерантности к другим лекарственным препаратам. Это не соответствовало клиническим наблюдениям. "Пациенты реагируют в первые несколько дней, но нам потребовались недели, чтобы увидеть результаты у наших нормальных животных," Грейс говорит.
Команда Грейс разработала модель крысы, которая приближает некоторые ключевые особенности шизофрении. У крыс наблюдаются те же симптомы, которые можно было бы ожидать от шизофрении: сенсорная обработка, когнитивные способности и гиперчувствительность к амфетаминам. Когда члены команды посмотрели на эту модель на животных и использовали эти антипсихотические препараты, они обнаружили, что то, что происходит в течение нескольких недель у нормальной крысы, происходит за пару дней у этих крыс, моделирующих шизофрению. "Это очень хорошо согласуется с течением времени, которое мы наблюдаем у пациентов-людей," говорит Грейс.
Что заставляет это быть? Грейс предполагает, что дофаминовая система мозга шизофреника работает сверхурочно. "Наши записи дофаминовых нейронов показывают, что дофаминовая система слишком активна," говорит Грейс. "Это согласуется с исследованиями визуализации на людях у шизофреников, показывающими, что дофаминовая система слишком остро реагирует."
Доступные в настоящее время антипсихотические препараты действуют, блокируя дофаминовые рецепторы и не давая дофаминовым нейронам активироваться. "Используя эти препараты, мы устраняем чрезмерную реактивность, заставляя нейроны оставаться в неактивном состоянии," говорит Грейс. "Было бы лучше исправить чрезмерную реактивность, исправив причины ее возникновения.
"Это как починить слишком быструю машину, выключив двигатель вместо того, чтобы отрывать ногу от газа."
Приближаясь к источнику: Гиппокамп?
"То, что мы делаем сегодня, используя доступные в настоящее время антипсихотические препараты, заключается в том, чтобы накладывать своего рода пластырь на несколько шагов ниже того места, где, как мы думаем, проблема," говорит Грейс. "Используя эти модели на животных, мы можем начать работать в обратном направлении, чтобы выяснить, почему лекарства имеют тот эффект, который они оказывают. Следующий шаг, чтобы оглянуться назад и попытаться устранить проблему в ее источнике"
В мозгу шизофреника гиперчувствительна не только дофаминовая система. Гиппокамп также гиперактивен. Исследование Грейс показывает, что гиперактивность гиппокампа, вероятно, заставляет дофаминовую систему работать с перегрузкой.
Грейс недавно опубликовал статью в журнале Neuropsychopharmacology, в которой рассмотрел новое соединение, которое действует на другой нейротрансмиттер, названный ГАМК.
"То, что мы обнаружили на животных моделях, и другие исследователи обнаружили посмертно у больных шизофренией, так это то, что в гиппокампе отсутствует определенный тип ГАМК-ергического [продуцирующего ГАМК] нейрона, который тормозит систему," говорит Грейс. "Что мы пытаемся сделать, так это исправить сломанную систему ГАМК и тем самым стабилизировать систему, чтобы реакции дофаминовой системы вернулись к норме, чтобы мы действительно могли исправить то, что не так, а не пытаться исправить это несколькими шагами ниже по течению.
"Дофаминергическая система проще, потому что мы хорошо понимаем, что происходит," он добавляет. "Когнитивные симптомы более сложные. Мы пытаемся понять, как подойти к этим. Надеюсь, мы сможем использовать некоторые из этого нового соединения, которое, как мы думаем, устранит больше симптомов и проведет тесты в этих областях."
После 30 лет изучения дофамина и шизофренического мозга Грейс рада получить представление о том, как антипсихотические препараты устраняют то, что, по нашему мнению, не так с дофаминовой системой. Это не просто блокирует рецепторы, он более сложен и инактивирует гипереактивные нейроны.
"Это согласуется с гипотезой о том, что гиппокамп перегружает систему, а нейролептики просто подталкивают ее к краю, чтобы выключить," он говорит. "Это дает нам представление о том, где найти лучший антипсихотический препарат."