Ученые из Scripps Research обнаружили молекулярный процесс в клетках мозга, который может быть основной движущей силой наркозависимости и, таким образом, может стать целью для будущих методов лечения зависимости.
Ученые, опубликовавшие свое открытие в октябре. 22 в Cell Reports, использовала передовую технику визуализации для визуализации активности клеток мозга во время воздействия опиоидов в той части мозга, которая, как известно, имеет центральное значение для развития зависимости. Они обнаружили, что ключевые изменения клеток мозга, которые происходят с зависимостью и помогают поддерживать зависимое поведение, сопровождаются – и, вероятно, управляются – определенными изменениями в сигнальной системе, включающей молекулу-мессенджер, называемую циклическим АМФ (цАМФ).
"Наши результаты предполагают возможность, которую мы сейчас хотим проверить, что вмешательство, направленное на то, чтобы обратить вспять эти изменения цАМФ, могло уменьшить симптомы зависимости, такие как тяга к наркотикам и абстинентная дисфория," говорит старший автор исследования Кирилл Мартемьянов, к.D., профессор и сопредседатель кафедры нейробиологии Scripps Research.
От передозировки наркотиков, большинство из которых связано с опиоидами, ежегодно умирает около 70 000 человек в Соединенных Штатах, и в целом от наркозависимости или зависимости, по оценкам, страдают десятки миллионов американцев. Тем не менее, исследователи так и не нашли лекарства или даже очень хорошего лечения от зависимости. Это главным образом потому, что им не хватало методов изучения глубоких молекулярных механизмов мозга, лежащих в основе процесса зависимости.
В прошлом году команда Мартемьянова в сотрудничестве с доктором. Лаборатория Рональда Дэвиса, также в Scripps Research, разработала инструмент, который может помочь в таких исследованиях: сенсорная система, генетически созданная для мышей, позволяющая регистрировать уровни цАМФ в любом типе нейронов в реальном времени. Молекула цАМФ функционирует как внутренний посредник в нейронах, передавая сигналы от рецепторов, встроенных во внешнюю мембрану клетки, во внутреннюю работу клетки. До сих пор эта область нейробиологии была относительно непонятной для ученых.
В новом исследовании ученые использовали свою сенсорную систему для отслеживания уровней цАМФ в нейронах, которые составляют структуру мозга, называемую прилежащим ядром, – центральным компонентом системы вознаграждения и мотивации мозга, которая по существу подрывается зависимостью. Опиоиды, как и другие наркотики, вызывают неестественно большой выброс дофамина в прилежащее ядро. Когда это происходит неоднократно, обработка вознаграждения и мотивации изменяется, и это изменение в значительной степени объясняет поведенческие особенности зависимости, включая нарастание толерантности к наркотику, так что требуются все более высокие дозы, а также тягу к наркотикам и дисфорию, которые возникают при зависимости. отмена наркотиков. Исследователи хотели увидеть, как передача сигналов цАМФ от дофаминовых рецепторов на нейронах прилежащего ядра изменяется при многократном воздействии опиоидов, и может ли это объяснить изменения в функции прилежащего ядра.
Ученые обнаружили, что инъекции морфина и, как следствие, приток дофамина в прилежащее ядро, привели к отчетливым изменениям в передаче сигналов цАМФ в двух типах чувствительных к дофамину нейронов, известных как нейроны со средними шипами D1 и D2, которые составляют эту структуру мозга. Первоначальная доза морфина сделала нейроны D1, активность которых связана с положительными, полезными переживаниями, гораздо более чувствительными к дофамину на основе их передачи сигналов цАМФ, по сравнению с нейронами D2, которые, как считается, подавляют сигнал вознаграждения.
Напротив, команда обнаружила, что при повторяющихся ежедневных воздействиях морфина, имитирующих хроническое употребление наркотиков, вызывающих зависимость, баланс активности двух типов нейронов, отраженный в их ответах цАМФ на дофамин, сильно сдвигается в пользу ингибирующего D2. нейроны. Они думают, что эти нейронные адаптации могут быть ответственны за нисходящую спираль толерантности и дисфорию отмены, которая развивается по мере прогрессирования зависимости.
"Наблюдение за этими изменениями в ответах цАМФ действительно помогло нам понять, как эти две разные популяции нейронов в прилежащих участках могут стимулироваться одновременно, а также приводить к разным результатам," говорит Брайан Мунтин, доктор философии.D., научный сотрудник лаборатории Мартемьянова, который был первым автором исследования и проделал большую часть работы по разработке инструмента репортера цАМФ.
Мартемьянов и его команда теперь планируют посмотреть, может ли обращение этих изменений цАМФ удалить или уменьшить поведенческие признаки зависимости на моделях животных.
Они также намерены использовать свой инструмент репортера цАМФ для исследования генов, влияющих на предрасположенность к опиоидной зависимости. В соответствующем исследовании, опубликованном недавно в PLoS Biology, группа Мартемьянова показала, что ген, связанный с нейропсихиатрическим расстройством, называемым нейрофиброматозом I типа, действует в нейронах полосатого тела, усиливая полезные эффекты морфина и регулируя передачу сигналов дофамина в цАМФ.
"Используя этот новый инструмент для визуализации ответов цАМФ, теперь мы можем изучать множество цепей в мозге, чтобы увидеть, как передача сигналов цАМФ лежит в основе когнитивных и мотивационных процессов и даже следовать процессам, лежащим в основе психических заболеваний, таких как депрессия," Мартемьянов говорит.