Ученые создают инструмент для обнаружения генов, связанных с психическими заболеваниями головного мозга

Ученые из Медицинской школы UNC и их коллеги создали новый вычислительный инструмент под названием H-MAGMA для изучения генетических основ девяти заболеваний головного мозга, включая идентификацию новых генов, связанных с каждым заболеванием.

Исследование, опубликованное в Nature Neuroscience, показало, что гены, связанные с психическими расстройствами, обычно проявляются в раннем возрасте, что подчеркивает вероятность того, что этот ранний период жизни имеет решающее значение для развития психических заболеваний. Исследователи также обнаружили, что гены, связанные с нейродегенеративным расстройством, экспрессируются в более позднем возрасте. Наконец, ученые связали эти гены, связанные с заболеванием, с определенными типами клеток мозга.

"Используя H-MAGMA, мы смогли связать некодирующие варианты с их генами-мишенями, что ранее ограничивало способность ученых выводить биологически значимые гипотезы на основе общегеномных ассоциативных исследований расстройств мозга," сказал старший автор исследования Хеджон Вон, доктор философии.D., доцент кафедры генетики Медицинской школы UNC и член Центра нейробиологии UNC. "Кроме того, мы раскрыли важную биологию, лежащую в основе генетики заболеваний головного мозга, и считаем, что эти молекулярные механизмы могут служить потенциальными мишенями для лечения."

Нарушения головного мозга, такие как шизофрения и болезнь Альцгеймера, являются одними из самых обременительных заболеваний во всем мире. Но вариантов лечения немного, в основном из-за нашего ограниченного понимания их генетики и нейробиологических механизмов. Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) произвели революцию в нашем понимании генетической архитектуры, связанной со многими состояниями здоровья, включая нарушения, связанные с мозгом. GWAS – это метод, который позволяет исследователям сравнивать генетические последовательности людей с определенным признаком – например, расстройством – для контроля субъектов. Исследователи делают это, анализируя генетические последовательности тысяч людей.

"На сегодняшний день нам известны сотни участков генома, связанных с риском развития у человека заболевания," Вон сказал. "Однако понимание того, как эти генетические варианты влияют на здоровье, оставалось проблемой, потому что большинство вариантов расположены в областях генома, которые не производят белки. Их называют некодирующими генетическими вариантами. Таким образом, их конкретные роли не были четко определены."

Предыдущие исследования показали, что, хотя некодирующие варианты могут не кодировать напрямую белки, они могут взаимодействовать и регулировать экспрессию генов. То есть эти варианты помогают регулировать то, как гены создают белки, даже несмотря на то, что эти варианты не приводят напрямую к созданию белков и не кодируют их.

"Учитывая важность некодирующих вариантов и то, что они составляют большую часть результатов GWAS, мы стремились связать их с генами, с которыми они взаимодействуют, используя карту взаимодействия хроматина в человеческом мозге," Вон сказал. Хроматин – это плотно упакованная структура ДНК и белков внутри клеток, сложенная в ядре таким образом, чтобы поддерживать нормальное здоровье человека.

Вон и его коллеги использовали эту карту для определения генов и биологических принципов, лежащих в основе девяти различных заболеваний мозга, включая психические состояния, такие как шизофрения, аутизм, депрессия и биполярное расстройство; и нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС) и рассеянный склероз (РС).

Используя вычислительный инструмент H-MAGMA, Вон и его коллеги смогли связать некодирующие варианты с их взаимодействующими генами – генами, уже задействованными в предыдущих выводах GWAS.

Другой важный вопрос при заболеваниях головного мозга – определить клеточную этиологию – клетки, участвующие в основной причине заболевания. Это особенно важно, поскольку мозг – сложный орган с множеством разных типов клеток, которые могут действовать по-разному в ответ на лечение. Пытаясь найти критические типы клеток для каждого заболевания головного мозга, исследователи обнаружили, что гены, связанные с психическими расстройствами, сильно экспрессируются в глутаматергических нейронах, тогда как гены, связанные с нейродегенеративными расстройствами, сильно экспрессируются в глии, что дополнительно демонстрирует, как эти два кластера расстройств расходятся между собой. друг с другом.

"Кроме того, мы классифицировали биологические процессы, ведущие к нарушениям," Вон сказал. "На основе этого анализа мы обнаружили, что образование новых клеток мозга, регуляция транскрипции и иммунный ответ имеют важное значение для многих заболеваний головного мозга."

Вон и его коллеги также составили список общих генов психических расстройств, чтобы описать общие биологические принципы, связывающие психические расстройства.

"Среди общих генов мы еще раз определили процесс раннего развития мозга как критический, а нейроны верхнего слоя как основные задействованные типы клеток," Вон сказал "Мы раскрыли молекулярный механизм, который подчеркивает, как один ген может влиять на два или более психических заболевания."

H-MAGMA является общедоступной, поэтому инструмент может быть широко применим и доступен сообществу генетиков и нейробиологов, чтобы помочь расширить исследования с конечной целью помочь людям, страдающим заболеваниями, связанными с мозгом.

Портал хороших новостей