Команда, возглавляемая исследователями из Института Карнеги, обнаружила ключевой биохимический цикл, который подавляет иммунный ответ, тем самым позволяя раковым клеткам беспрерывно размножаться. Исследование показывает, как биомолекулы, ответственные за здоровые Т-клетки, первые защитники организма от враждебных захватчиков, подавляются, позволяя вторгающемуся раку распространяться. Тот же цикл может быть связан с аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз. Работа опубликована в номере журнала PLoS Biology от 25 сентября 2007 г.
Для работы ученые использовали специальные молекулярные «наносенсоры». «Мы использовали метод, называемый флуоресцентным резонансным переносом энергии, или FRET, для мониторинга уровней триптофана, одной из незаменимых аминокислот, необходимых человеческим клеткам для жизнеспособности», – пояснил ведущий автор Тийс Капер. «Люди получают триптофан из таких продуктов, как злаки, бобовые, фрукты и мясо. Триптофан необходим для нормального роста и развития детей и азотного баланса у взрослых. Т-клетки также зависят от него в своем иммунном ответе после того, как инвазивные клетки были распознаны. Если им не хватает триптофана, Т-клетки умирают, а захватчики остаются незамеченными.”
Ученые изучили химические превращения, которые претерпевает триптофан при его переработке в живых раковых клетках человека. Когда триптофан расщепляется в раковых клетках, фермент (получивший название IDO) образует молекулы, называемые кинуренинами. Это снижает концентрацию триптофана в местных тканях и лишает Т-клетки триптофана. Ключевой вывод исследования заключался в том, что белок-переносчик (LAT1), присутствующий в определенных типах раковых клеток, обменивает триптофан снаружи клетки на кинуренин внутри клетки, что приводит к избытку кинуренина в жидкостях организма, что является токсичен для Т-клеток.
«Это двойная проблема для Т-клеток», – заметил Вольф Фроммер. «Они не только голодают из-за нехватки триптофана в их окружении, но и заменяются токсичными кинуренинами, которые уничтожают Т-клетки.”
Ученые считают, что в этот цикл могут быть вовлечены клетки, участвующие в определенных аутоиммунных заболеваниях. В этих случаях клетки не могут поглощать или преобразовывать достаточное количество триптофана. Без достаточного количества аминокислоты или фермента IDO для преобразования триптофана клетки не могут производить достаточно кинуренина. Из-за недостатка кинуренина собственные Т-клетки организма невозможно контролировать, поэтому они восстают и атакуют организм.
Система FRET обнаруживает метаболиты, такие как сахара и аминокислоты, с помощью биосенсорной метки. Белок генетически слит с метками на противоположных концах молекулы. Метки сделаны из зеленого флуоресцентного белка медузы (GFP) разного цвета. Когда метаболит связывается с биосенсором, он изменяет форму основы сенсора, изменяя положение флуоресцентных меток. Когда определенная длина волны света активирует одну метку, она флуоресцирует. Когда метаболит заставляет метки приближаться друг к другу, другая метка также флуоресцирует, резонируя, как камертон. Эта система позволяет ученым визуально отслеживать местоположение и концентрацию определенных биохимических веществ.
«Наша технология FRET с новым наносенсором триптофана имеет дополнительный бонус», – сказал Тиджс. «Его можно использовать для выявления новых лекарств, которые могут снизить способность раковых клеток поглощать триптофан или их способность разрушать его. Мы считаем, что эта технология может стать огромным толчком для лечения рака.”
Источник: Институт Карнеги