Используя методику, позволяющую выявить тонкие изменения в отдельных белках, исследователи-химики из Корнельского университета открыли новое понимание основных причин бокового амиотрофического склероза (БАС).
Брайан Крейн, профессор химии и химической биологии, руководил одним исследованием и соавтором последующего исследования спектроскопического метода, который обнаруживает тонкие изменения медьсодержащих белков в растворе. Он и Джек Фрид, профессор физической химии, разработали метод вместе с Петром Борбатом, заместителем директора Корнельского национального биомедицинского центра передовых технологий СОЭ.
Первое исследование, подтвердившее принцип метода – импульсная диполярная спектроскопия электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) – было опубликовано в октябре. 7 в биофизическом журнале; Вторая статья, в которой использовался этот метод и другие, чтобы связать симптомы БАС с агрегацией белков, была написана совместно с сотрудниками Исследовательского института Скриппса и появилась в октябре. 14 в Трудах Национальной академии наук (PNAS).
Сложное нейродегенеративное заболевание, БАС часто имеет генетический компонент – генетические дефекты, вызывающие его, могут передаваться по наследству. Ученым давно известно, что один из генов-виновников кодирует белок "супероксиддисмутаза 1" или SOD1 – важный медьсодержащий фермент, который защищает клетки от окислительного повреждения, разрушая свободные радикалы.
Ученые предположили, что БАС – это заболевание, связанное с окислительным повреждением нейронов, и это все еще может быть правдой, сказал Крейн. Но он и его коллеги представили убедительные доказательства другой гипотезы: мутации SOD1 вызывают БАС, дестабилизируя структуру белка SOD1. Это приводит к увеличению движения белков, которое Крейн сравнивал с "дыхание." Это движение способствует их агрегации или слипанию – событию, токсичному для здоровой клетки.
"БАС в этой форме, по-видимому, является болезнью агрегации белков, очень похожей на болезни Альцгеймера и Паркинсона," Крейн сказал.
В течение долгого времени люди изучали мутации в SOD1, чтобы попытаться понять БАС, но оказалось, что свойства нормальных и мутировавших белков очень похожи. Используя спектроскопию ЭПР, ученые впервые увидели явные различия. По словам Крейна, проверяя другие методы, исследователи показали, что динамика белков резко изменилась в результате мутации, и что они показали тенденцию к агрегированию.
В статье PNAS рассеяние рентгеновских лучей также использовалось для изучения структурных изменений и способности белков взаимодействовать друг с другом. Исследователи обнаружили, что уровни агрегации белка коррелировали с тяжестью симптомов БАС.
Их выводы указывают на возможность того, что БАС больше связан с токсичностью агрегации и, возможно, меньше связан с влиянием мутаций на активность SOD1, сказал Крейн. БАС – заболевание с поздним началом, которым страдают люди в среднем и позднем возрасте. "Спорадические мутации в SOD1 возникают в результате естественных процессов, но не совсем ясно, будут ли они на самом деле вызывать болезнь или нет," он сказал.