«Токсин сибирской язвы – профессионал при поставке больших ферментов в клетки», говорит Брэдли Пентельют, доцент профессионального развития Pfizer-Laubauch Химии в MIT. «Интересно, могли ли бы мы отдать нетоксичный токсин сибирской язвы, и использовать его в качестве платформы, чтобы поставить наркотики антитела в клетки».В газете, появляющейся в журнале ChemBioChem, Пентельют и коллеги показали, что они могли использовать эту разоруженную версию токсина сибирской язвы, чтобы поставить два белка, известные как имитаторы антитела, которые могут убить раковые клетки, разрушив определенные белки в клетках. Это – первая демонстрация эффективной доставки имитаторов антитела в клетки, которые могли позволить исследователям разрабатывать новые лекарства для рака и многих других болезней, говорит Пентельют, ведущий автор бумаги.
Подтягивание поездкиАнтитела – естественные белки, которые тело производит, чтобы связать с иностранными захватчиками – являются быстро растущей областью фармацевтического развития.
Вдохновленный естественными взаимодействиями белка, ученые проектировали новые антитела, которые могут разрушить белки, такие как рецептор HER2, найденный на поверхностях некоторых раковых клеток. Получающийся препарат, Герцептин, успешно использовался, чтобы лечить опухоли груди, которые сверхвыражают рецептор HER2.
Несколько лекарств антитела были разработаны, чтобы предназначаться для других рецепторов, найденных на поверхностях раковой клетки. Однако потенциальная полноценность этого подхода была ограничена тем, что очень трудно получить белки в клетках. Это означает, что много потенциальных целей были «undruggable», говорит Пентельют.
«Пересечение клеточной мембраны действительно сложно», говорит он. «Одно из главных узких мест в биотехнологии – то, который там действительно не существует универсальная технология, чтобы поставить антитела в клетки».Для вдохновения, чтобы решить эту проблему, Pentelute и его коллеги обратились к природе. Ученые работали в течение многих десятилетий, чтобы понять, как токсины сибирской язвы входят в клетки; недавно исследователи начали исследовать возможность имитации этой системе, чтобы поставить маленькие молекулы белка как вакцины.
У токсина сибирской язвы есть три главных компонента. Каждый – белок, названный защитным антигеном (PA), который связывает с рецепторами под названием TEM8 и CMG2, которые найдены на большинстве клеток млекопитающих.
Как только Пенсильвания свойственна клетке, она формирует состыковывающееся место для двух белков сибирской язвы, названных смертельным фактором (LF) и фактором отека (EF). Эти белки накачаны в клетку через узкую пору и разрушают клеточные процессы, часто приводящие к смерти клетки.
Однако эта система может быть сделана безопасной, удалив разделы LF и белков EF, которые ответственны за их токсичные действия, оставляя позади разделы, которые позволяют белкам проникать через клетки. Команда MIT тогда заменила токсичные регионы имитаторами антитела, позволив этим грузовым белкам поймать поездку в клетки через канал PA.’Видный прогресс’
Имитаторы антитела основаны на лесах белка, которые меньше, чем антитела, но все еще поддерживают структурное разнообразие и могут быть разработаны, чтобы предназначаться для различных белков в клетке. В этом исследовании исследователи успешно были нацелены на несколько белков, включая Bcr-Abl, который вызывает хроническую миелоидную лейкемию; раковые клетки, в которых был разрушен тот белок, подверглись запрограммированному самоубийству клетки. Исследователи также успешно заблокировали hRaf-1, белок, который является сверхактивным при многих случаях рака.«Эта работа представляет видный прогресс в области доставки лекарственных средств», говорит Дженнифер Кокран, адъюнкт-профессор биоинженерии в Стэнфордском университете. «Учитывая эффективную доставку белка Pentelute и коллеги, достигнутые с этой технологией по сравнению с традиционным проникающим через клетку пептидом, будут высоко ожидаться исследования, чтобы перевести эти результаты к в естественных условиях моделям болезни».
Команда MIT теперь проверяет этот подход, чтобы лечить опухоли у мышей и также работает над способами поставить антитела определенным типам клеток.