Согласно новому исследованию, фермент, который играет активную роль в воспалении, может быть естественным способом подавить опухоли и язвы в толстой кишке, которые обнаруживаются при колите-ассоциированном раке (САС), типе колоректального рака, который вызывается хроническим воспалением.
Исследователи из Университета штата Джорджия и Университета Стони Брук определили супрессорную роль в опухолях матриксной металлопротеиназы (MMP9), которая принадлежит к семейству ферментов, называемых протеиназами, и служит важным регулятором компонентов внеклеточного матрикса с помощью нового механизма. Результаты опубликованы в журнале Oncotarget.
"В условиях хронического воспаления экспрессия MMP9 действует как серебряная подкладка, подавляя развитие микроокружения опухоли в CAC," сказал доктор. Паллави Гарг, доцент Института биомедицинских наук штата Джорджия.
Воспаление может быть благоприятным ответом на повреждение тканей или патогены, но если его не регулировать, оно может перерасти в хроническое воспаление и вызвать появление в ткани злокачественных клеток, которые приводят к раку. Воспалительное заболевание кишечника, которое включает язвенный колит и болезнь Крона, включает воспаление всего или части пищеварительного тракта. Пациенты с хронически активным язвенным колитом имеют значительно более высокий риск (до 50 процентов в зависимости от группы пациентов) развития CAC, подтипа колоректального рака. Риск CAC увеличивается с длительностью заболевания и тяжестью воспаления.
Экспрессия и активность белка MMP9 не обнаруживаются в большинстве здоровых тканей взрослого человека, включая толстую кишку и кишечник, но он высоко экспрессируется при различных воспалительных состояниях. Предыдущие исследования показали, что MMP9, полученный из эпителиальных клеток, играет защитную роль в развитии CAC. Эпителиальные клетки представляют собой выстилку желудочно-кишечного тракта вдоль просвета, который является внутренним пространством трубчатой структуры. Почти 80 процентов случаев рака имеют эпителиально-клеточное происхождение. Это исследование было направлено на определение того, играет ли MMP9 эпителиального происхождения защитную роль опухолевого супрессора в CAC и лежащий в основе молекулярный механизм.
Исследователи использовали трансгенных мышей, экспрессирующих MMP9 в эпителии толстой кишки, для экспериментов in vivo. В экспериментах in vitro использовались клетки карциномы толстой кишки человека с MMP9 и без них и эмбриональные фибробласты мыши, которые представляют собой клетки соединительной ткани, которые образуют внеклеточный матрикс и коллаген и играют важную роль в восстановлении тканей.
Исследователи обнаружили, что у мышей, которые экспрессировали MMP9 в эпителии, было меньше опухолей и увеличился апоптоз или запрограммированная гибель клеток, которая избавляет от клеток, которые больше не нужны или представляют угрозу для организма. Клетки карциномы толстой кишки человека, которые сверхэкспрессируют MMP9, показали снижение пролиферации клеток, меньшее повреждение ДНК и остановку клеточного цикла в S-фазе для предотвращения пролиферации клеток.
Кроме того, они обнаружили, что MMP9 эпителиального происхождения подавляет опухоли в CAC, активируя путь оси MMP9-Notch1-ARF-p53, который увеличивает апоптоз, инициирует остановку клеточного цикла и контролирует повреждение ДНК.