В рамках поддерживаемого ЕС консорциума IMI-PREDECT (http: // www.предопределить.eu), голландское исследование показало, что антиандрогенные свойства препарата абиратерон могут обеспечить дополнительный механизм действия в блокировании роста опухоли при устойчивом к кастрации раке простаты (CRPC).
Исследование, получившее первую премию за лучший реферат по онкологии на 28-м Конгрессе Европейской ассоциации урологов (EAU), который состоится в Милане с 15 по 19 марта, продемонстрировало, что, хотя использование абиратерона может потенциально привести к накоплению прекурсоров гормоны, его антиандрогенные свойства могут остановить активацию рецепторов андрогенов (AR), вызванную гормонами-предшественниками.
"Наши результаты показывают, что высокие концентрации предшественников андрогенов могут стимулировать рост CRPC за счет прямой активации (сверхэкспрессии) AR и не обязательно в результате (внутриопухолевого) метаболизма CYP17. Это говорит о том, что CRPC не может полагаться исключительно на синтез андрогенов de novo," сказал ведущий автор доктор. Ян Маттейс Молл из медицинского центра Erasmus, отдел. урологии в Роттердаме, Нидерланды.
Мужчины с резистентным к кастрации раком простаты – сложная группа для лечения. Хотя метастатический рак предстательной железы может хорошо реагировать на терапию андрогенной аблацией на начальном этапе, резистентность к кастрации обычно развивается в течение трех лет. Несмотря на то, что уровни циркулирующего тестостерона у этих пациентов низкие, рецептор андрогенов реактивируется, что указывает на то, что AR остается важной мишенью при CRPC.
Группа из Роттердама ранее продемонстрировала, что превращение андрогенов надпочечников в тестостерон, а не внутриопухолевый стероидогенез de novo, является основным источником тестостерона в опухолях CRPC. [1]
Клинические испытания показали, что абиратерона ацетат плюс преднизон / преднизолон могут увеличить выживаемость у пациентов с CRPC даже после химиотерапии [2]. "Блокирование синтеза андрогенов (прегненолон и прогестерон превращаются в андрогены за счет ферментативной активности CYP17A1) у пациентов с CRPC продемонстрировало длительную выживаемость, но в конечном итоге может потерпеть неудачу, потому что предшественники андрогенов могут напрямую активировать AR," объяснил Молл.
В своем исследовании исследователи создали устойчивые к кастрации клоны путем длительного культивирования клеточных линий VCaP и DuCaP в среде, лишенной стероидов (DCC), с добавлением или без добавления антиандрогенов, используемых в клинике. Эксперименты проводились с подмножеством клонов CRPC, сверхэкспрессирующих AR, для тестирования роста клеток и активации AR в присутствии предшественников андрогенов надпочечников, прегненолона и прогестерона или дигидротестостерона в комбинациях с повышенными уровнями абиратерона.
Результаты показали, что высокие (100 нМ) уровни прогестерона, но не прегненолона, индуцировали рост клеток в клонах VCaP и DuCaP CRPC, который не мог быть заблокирован низким уровнем абиратерона (0,1 мкМ), который, как известно, полностью ингибирует Активность CYP17A1 (и, следовательно, потенциальное последующее производство тестостерона).
Во втором эксперименте исследователи показали, что высокие уровни предшественников андрогенов могут напрямую активировать AR, используя модель с флуоресцентным AR, и что лиганд-индуцированная AR-транслокация из цитоплазмы в ядро замедляется абиратероном.
"Однако высокий уровень абиратерона (>5 мМ) подавлял индуцированный стероидами, но не базальный рост этих (CRPC) клеток. Это открытие, вместе с наблюдением, что индуцированный DHT рост ингибируется высокими уровнями абиратерона, указывает на то, что абиратерон может действовать как антиандроген," исследователи написали.
"Мы показываем, что абиратерон, препарат, блокирующий CYP17A1, который недавно был одобрен для лечения CRPC, обладает дополнительным антиандрогенным свойством и может блокировать активацию AR, вызванную предшественниками андрогенов, в более высоких концентрациях, чем это необходимо для специфического ингибирования CYP17A1. Это может быть хорошим аргументом в пользу увеличения воздействия абиратерона при лечении CRPC," добавил Молл.
Молл также сказал, что "ясно, что AR остается самой важной мишенью в лечении CRPC."
"Блокада синтеза андрогенов кажется недостаточной для предотвращения активации АР. Новые препараты, которые блокируют активацию AR независимо от активирующего лиганда, могут предоставить врачам новые боеприпасы, чтобы продержаться еще один “ раунд ” для лечения CRPC," он сказал. "Мы считаем, что жизненно важно определить, какие метаболиты могут активировать мутировавший или сверхэкспрессируемый AR, присутствующий в CRPC, который в нормальных условиях может не активировать AR. С этой точки зрения мы в настоящее время работаем вместе с нашим партнером, Janssen, и другими партнерами в рамках консорциума IMI-PREDECT над разработкой новых модельных систем для CRPC, чтобы глубже понять его биологию и протестировать новые потенциальные нарушения путей, которые могут принести пользу пациентам CRPC в будущем."