Рак хитрый. Когда один путь, ведущий к его росту, блокируется лекарствами, нацеленными на этот путь, злокачественное новообразование часто создает объезд, находя альтернативный маршрут, чтобы обойти контрольно-пропускной пункт.
В исследовании, проведенном в Комплексном онкологическом центре Йонссона Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, исследователи обнаружили, что когда обычный тип рака простаты лечили с помощью традиционной гормональной абляционной терапии, блокирующей выработку андрогенов или функцию рецепторов андрогенов (AR) ?? что вызывает рост опухоли ?? рак смог адаптироваться и компенсировать это за счет активации сигнального пути выживших клеток, эффективно преодолевая препятствия, создаваемые этим лечением.
Полученные данные могут иметь важные клинические последствия, поскольку этот тип рака простаты, при котором ген супрессора опухоли PTEN инактивирован, составляет от 40 до 50 процентов первичного рака простаты и от 70 до 90 процентов рака, который становится резистентным к гормональной терапии, называемым устойчивый к кастрации рак простаты. Основываясь на этом исследовании, этот рак простаты можно было бы более эффективно лечить с помощью комбинации препаратов, нацеленных на сигнальный путь AR-клеток и компенсирующий путь выживания, называемый путем PI3K / AKT / mTOR, сказал старший автор исследования Dr. Хун У, профессор молекулярной и медицинской фармакологии и исследователь онкологического центра Джонссона.
Исследование опубликовано 14 июня 2011 г. в рецензируемом журнале Cancer Cell.
"Наиболее важным выводом из этого исследования является то, что некоторые виды рака простаты могут сопротивляться терапии депривацией андрогенов, активируя альтернативный путь для стимулирования своего роста," Ву сказал. "Мы обнаружили, что эти два пути взаимодействуют друг с другом, почти как регуляторные цепи, и помогают друг другу обойти попытки убить рак. Когда мы подавляем один из этих путей, он, по сути, питает другой."
Ву охарактеризовал результаты как удивительные. То, что они обнаружили, по ее словам, противоречит общепринятым представлениям о том, как действует PTEN-отрицательный или PTEN-нулевой рак простаты.
"Большинство гипотез предполагают, что PTEN регулирует функцию пути рецептора андрогенов, что противоположно тому, что мы показываем здесь," сказал Ву, который также является исследователем Центра регенеративной медицины и исследования стволовых клеток Эли и Эдит Брод при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. "Мы думали, что когда PTEN был утерян, он активировал путь рецептора андрогенов, стимулируя рост рака. Мы обнаружили, что если PTEN теряется в раковых клетках, то раковые клетки становятся независимыми от рецепторов андрогенов и полагаются на путь PI3K для роста и выживания."
Исследование Ву показало, что потеря PTEN подавляет передачу сигналов AR, что приводит к тому, что раковые клетки становятся менее зависимыми от рецептора андрогенов в плане выживания. По словам Ву, это важно, поскольку оно направлено на ключевой механизм сопротивления. Некоторые виды рака простаты могут сопротивляться гормональной терапии, и если вы откажетесь от андрогена в качестве лечения, он усилит активность пути PI3K, который затем возьмет на себя стимулирование роста рака. Необходимо воздействовать на оба пути, чтобы подавить рост рака.
По словам Дэвида Дж., Исследование имеет важные последствия для пациентов с поздней стадией заболевания предстательной железы, которые часто становятся невосприимчивыми к терапии гормональной абляцией. Малхолланд, научный сотрудник лаборатории Ву и первый автор исследования. Мужчины, которые умирают от рака простаты, становятся устойчивыми к терапии, и, как следствие, их болезнь может распространяться или метастазировать в другие места, чаще всего в кости.
"Мы показали здесь механизм, который мог бы объяснить, почему антиандрогенная терапия может потерпеть неудачу у некоторых пациентов," Малхолланд сказал. "Их раковые клетки адаптировались к низкой функции рецепторов андрогенов и компенсировались активацией пути выживания. Это был неожиданный результат, продемонстрировавший, что эти клетки могут продолжать жить без передачи сигналов рецептора андрогенов. Комбинирование препаратов, поражающих оба пути, будет намного эффективнее, чем использование одного препарата в одиночку."
Исследование было смоделировано на модели мыши, созданной лабораторией Wu, в которой PTEN и AR отсутствуют в эпителии. Результаты были воспроизведены с использованием образцов раковой простаты, взятых у пациентов, работа, проделанная в сотрудничестве с исследователями из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Специализированной программы научных исследований (SPORE) в области рака простаты.
"Мы нашли аналогичный результат в обоих случаях," Ву сказал. "Раковые опухоли человека могут вести себя так же, как мышиные модели."
Существуют новые поколения ингибиторов AR, которые потенциально более эффективны, чем их предшественники, которые сейчас проходят клинические испытания. Также проходят испытания лекарства, которые ингибируют путь PI3K, который обычно активируется при различных формах рака. В настоящее время в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе разрабатываются клинические испытания, которые объединят эти типы лекарств, чтобы перекрыть как основной путь, так и пути выхода, используемые раком простаты для выживания.