Мутации в гене, связанном с HER2, геном, часто вызывающим рак груди и множество других злокачественных новообразований, могут усиливать активность, которая стимулирует рост опухоли, – говорится в новом исследовании, проведенном исследователями из Юго-Западного Университета. Результаты, опубликованные в сети Интернет в Cancer Cell, могут объяснить, почему многие пациенты с мутациями HER2 не реагируют на ингибиторы, нацеленные на этот фактор рака, и нуждаются в другом лечении.
"В области точной онкологии мы обычно фокусируемся на одном мутантном гене с помощью одного препарата," говорит руководитель исследования Ариэлла Б. Ханкер, Ph.D., доцент кафедры внутренних болезней и Гарольд С. Член Комплексного онкологического центра Симмонса. "Это исследование показало, что у некоторых пациентов вам, возможно, придется изучить более одного мутантного гена, чтобы найти лучшее лекарство или комбинацию методов лечения."
На протяжении десятилетий исследователи изучали роль HER2 в развитии рака груди и других типов рака. Белок, продуцируемый этим геном, является рецептором фактора роста, который при активации стимулирует деление клеток. Примерно в 25% случаев рака молочной железы опухолевые клетки несут дополнительные копии этого гена, что приводит к образованию слишком большого количества белка и непрерывному делению клеток – признаку рака. Поскольку эта аберрация настолько распространена, проверка ее наличия обычно является стандартной частью диагностики рака груди.
Недавние исследования показали, что примерно в 5% случаев рака груди на поздних стадиях ген HER2 мутируется таким образом, чтобы активировать его, имитируя эффекты переноса дополнительных копий, объясняет Хэнкер. Клинические испытания показали, что противораковые препараты, ингибирующие мутантный белок HER2, могут успешно уменьшать опухоли. Однако пациенты с дополнительными мутациями в родственном гене HER3 были устойчивы к этим методам лечения.
Чтобы лучше понять этот феномен, Ханкер вместе с соруководителем исследования Карлосом Л. Артеага, М.D., профессор внутренней медицины и директор онкологического центра Симмонса и их коллеги исследовали, как взаимодействуют мутированные белки HER2 и HER3.
Компьютерное моделирование показало, что мутации в обоих генах заставляют полученные белки связываться друг с другом сильнее, чем их немутантные формы, даже без вспомогательной молекулы, которая обычно необходима для совместной работы этих белков. Эти смоделированные прогнозы подтвердились, когда ученые смешали разные белки HER2 и HER3 в лаборатории.
Когда исследователи мутировали только HER2 в здоровых клетках груди, они выросли в круглые шары, что является ключевой характеристикой опухолей. Но когда они также мутировали HER3, у этих шаров выросли шипы, которые вторглись в окружающую матрицу, что стало важным шагом на пути к метастазированию.
Дополнительное компьютерное моделирование показало, что тесное связывание между мутантными белками HER2 и HER3 предотвращает связывание HER2-ингибирующих лекарств с белком HER2, что снижает их эффективность. Когда исследователи добавили второй препарат, который косвенно ингибирует HER3, раковые клетки, несущие обе мутации, погибли.
"Пациенты с мутациями HER2 и HER3, скорее всего, не будут хорошими кандидатами на лечение ингибиторами HER2," Ханкер говорит. "Также подавляя действие HER3, мы можем добиться определенных успехов в борьбе с этими опухолями."
Среди других исследователей UTSW, которые участвовали в этом исследовании, были Арнальдо Марин, Дан Йе, Чанг-Чинг Линь, Хироаки Акамацу, Кьюнг-мин Ли, Суманта Чаттерджи, Дхивья Р. Судан и Альберто Серветто. Среди других участников – Бенджамин П. Браун, Йенс Мейлер, S. Харикришна, Моника Ред Брюэр, Джеймс П. Кох, Джонатан Х. Шихан и Альшад С. Лалани.