Исследователи Sanford-Burnham обнаружили, что дополнительная хромосома, унаследованная при синдроме Дауна, ухудшает обучение и память, поскольку приводит к снижению уровня белка SNX27 в головном мозге.
Что такого в дополнительной хромосоме, унаследованной при синдроме Дауна, – хромосоме 21, которая влияет на развитие мозга и тела?? Исследователи из Медицинского научно-исследовательского института Сэнфорд-Бернхэм (Sanford-Burnham) получили новые доказательства, указывающие на белок, называемый сортировочным нексином 27, или SNX27.
Продукция SNX27 ингибируется молекулой, кодируемой на хромосоме 21. Исследование, опубликованное 24 марта в журнале Nature Medicine, показывает, что SNX27 снижается в мозге человека с синдромом Дауна. Дополнительная копия хромосомы 21 означает, что человек с синдромом Дауна вырабатывает меньше белка SNX27, что, в свою очередь, нарушает функцию мозга. Более того, исследователи показали, что восстановление SNX27 у мышей с синдромом Дауна улучшает когнитивные функции и поведение.
"В головном мозге SNX27 удерживает определенные рецепторы на поверхности клетки – рецепторы, которые необходимы нейронам для правильной работы," сказал Хуаси Сюй, доктор философии.D., профессор в Del E Сэнфорд-Бернхэма. Webb Neuroscience, Центр исследования старения и стволовых клеток и старший автор исследования. "Итак, при синдроме Дауна мы считаем, что отсутствие SNX27, по крайней мере, частично является причиной пороков развития и когнитивных нарушений."
Роль SNX27 в функции мозга
Сюй и его коллеги начали работать с мышами, у которых отсутствует одна копия гена snx27. Они заметили, что мыши в основном были нормальными, но у них были значительные дефекты в обучении и памяти. Итак, команда углубилась, чтобы определить, почему SNX27 будет иметь такой эффект. Они обнаружили, что SNX27 помогает удерживать рецепторы глутамата на поверхности клеток нейронов. Нейронам для правильного функционирования необходимы рецепторы глутамата. При меньшем количестве SNX27 у этих мышей было меньше активных рецепторов глутамата, что привело к ухудшению обучения и памяти.
Уровни SNX27 низкие при синдроме Дауна
Потом команда задумалась о синдроме Дауна. Мыши с дефицитом SNX27 имели некоторые общие характеристики с синдромом Дауна, поэтому они изучили человеческий мозг с этим заболеванием. Это подтвердило клиническую значимость результатов их лабораторных исследований – люди с синдромом Дауна имеют значительно более низкие уровни SNX27.
Затем Сюй и его коллеги задались вопросом, как связаны синдром Дауна и низкий уровень SNX27 – может ли дополнительная хромосома 21 кодировать что-то, что влияет на уровни SNX27? Они подозревали микроРНК, небольшие кусочки генетического материала, которые не кодируют белок, а вместо этого влияют на производство других генов. Оказывается, хромосома 21 кодирует одну конкретную микроРНК под названием miR-155. В мозге человека с синдромом Дауна повышение уровней miR-155 почти идеально коррелирует со снижением SNX27.
Сюй и его команда пришли к выводу, что из-за дополнительной копии 21-й хромосомы мозг людей с синдромом Дауна производит дополнительный miR-155, который косвенным образом снижает уровни SNX27, в свою очередь, уменьшая поверхностные рецепторы глутамата. Благодаря этому механизму обучение, память и поведение ухудшаются.
Восстановление функции SNX27 спасает мышей с синдромом Дауна
Если у людей с синдромом Дауна просто слишком много miR-155 или недостаточно SNX27, можно ли это исправить?? Команда исследовала эту возможность. Они использовали неинфекционный вирус в качестве средства доставки для введения нового человеческого SNX27 в мозг мышей с синдромом Дауна.
"Все возвращается в норму после лечения SNX27. Это удивительно – сначала мы видим, как возвращаются рецепторы глутамата, а затем у наших мышей с синдромом Дауна восстанавливается дефицит памяти," сказал Синь Ван, аспирант лаборатории Сюя и первый автор исследования. "Однако генная терапия такого рода не очень эффективна для людей. Итак, сейчас мы проверяем небольшие молекулы, чтобы найти те, которые могут увеличить производство или функционирование SNX27 в мозге."