Гепатит, употребление алкоголя и даже ожирение могут вызвать хроническое воспаление в печени и подготовить почву для рака.
Ученые, пытаясь определить, что вызывает смертельную трансформацию и блокирует ее, обращают внимание на белок TREM-1, который ускоряет воспаление.
"Хроническое воспаление – огромный стимул к развитию и прогрессированию рака," сказал доктор. Анатолий Хоружско, иммунолог Медицинского колледжа Джорджии и онкологического центра Университета Риджентс. "Этот вид воспаления очень незаметен; в организме даже нет признаков высокой температуры, как при острой инфекции, такой как грипп, но он дает мутировавшим клеткам преимущества, позволяющие избежать иммунного ответа и стать раком."
1 австралийский доллар.Грант Национального института рака в размере 6 миллионов долларов поможет Хоружско и его команде узнать, блокирует ли закрытие TREM-1 развитие рака печени и, возможно, других связанных с воспалением видов рака, таких как рак прямой кишки, легких и шейки матки.
Их ранние доказательства на человеческих клетках и животных моделях показывают, что он может блокировать конверсию, на которую могут потребоваться десятилетия, и даже остановить прогрессирование существующего рака.
TREM-1 экспрессируется несколькими типами иммунных клеток – нейтрофилами, моноцитами и макрофагами, но не обычно здоровыми клетками печени. В печени TREM-1 можно найти в клетках Купфера, резидентном макрофаге, который в основном является утилизацией клеточного мусора, пожирая мусор, захватчиков и даже раковые клетки.
Другой белок, HMGB1, который выполняет важные функции внутри ядра клетки, такие как поддержание организации ДНК, высвобождается клетками, которые повреждены и умирают в результате многолетнего воздействия хронического воспаления. Хоружско обнаружил, что при высвобождении HMGB1 активирует ранее покоящийся TREM-1 в клетках Купфера. Возникающее в результате усиленное воспаление теоретически способствует производству большего количества клеток печени. чтобы заменить мертвых и умирающих, но новые клетки мутировали и склонны к раку. Таким образом, TREM-1 продолжает играть свою отрицательную роль, поддерживая воспаление и предотвращая гибель новых опасных клеток.
В то время как здоровый человек, вероятно, может устранить несколько заблудших клеток, у людей с хроническим стрессом печени, "это как бросить бензин в огонь," Хорусско сказал. "Воспалительные клетки из других частей тела мигрируют в печень, поэтому она переходит в состояние хронического воспаления, что увеличивает риск рака, поскольку увеличивает повреждение клеток печени."
При хронических атаках образуется рубцовая ткань, которая заменяет здоровую ткань печени, что может привести к фиброзу и циррозу – запущенным состояниям печени, часто связанным с алкоголем, но которые также могут быть вызваны другими виновниками продолжающегося воспаления, такими как ожирение и гепатит. Это поврежденное состояние снова очень благоприятно для рака печени. "Это пошаговый процесс, который может занять 10-20 лет," Хорусско сказал.
Ученый считает, что один из способов, которым TREM-1 поддерживает образование рубцовой ткани, – это активация звездчатых клеток, которые также имеют тенденцию оставаться в спящем состоянии, если нет повреждения печени, например, в результате автомобильной аварии, которое требует ремонта.
Команда Хоружско показала, что воздействие известного канцерогена по существу всегда вызывает рак печени у мышей, и эти раковые клетки содержат TREM-1. С другой стороны, у мышей с дефицитом TREM-1 резко снижается риск индуцированного рака печени после такого воздействия. Ученые также обнаружили TREM-1 в раковых клетках печени человека.
Для дальнейшего раскрытия терапевтического потенциала, после повторного воздействия канцерогена на нормальных мышей, Хорусско теперь также дает существующий пептид короткого действия, который блокирует TREM-1, ожидая, что он снизит риск рака печени у мышей до уровня TREM-1 дефицитные. Хоружско отмечает, что он одновременно работает над более мощным ингибитором, поскольку исследовательский пептид, который он использует, исчезнет у пациентов всего за несколько часов, в то время как терапия может потребоваться в долгосрочной перспективе, чтобы помочь предотвратить рак печени у пациентов с высоким риском и, возможно, помочь. остановить прогрессирование у тех, у кого уже есть рак печени.
Его лаборатория также отслеживает перекрестные помехи между гепатоцитами, которые составляют около 80 процентов печени, и клетками Купфера во время стимулирования и прогрессирования рака печени как у нормальных мышей, так и у мышей с дефицитом TREM-1. Цели – узнать больше о том, что происходит между HMGB1 и TREM-1, что регулирует TREM-1 на раковых клетках печени и роль TREM-1 в распространении рака и выживании. "Мы хотим удалить TREM-1 из опухолевых клеток и посмотреть, приведет ли это к регрессии опухоли," он сказал.
Он также блокирует звездчатые клетки, вызывающие фиброз, чтобы увидеть, действительно ли это более эффективный подход к лечению, и изучает, как они связаны с клетками Купфера, кроме того, что они сидят бок о бок между клетками печени. "Нам нужно понимать, кто кого активирует," он сказал, хотя, опять же, он делает ставку на первое.
Ранее в этом году корейские ученые определили TREM-1 как биомаркер агрессивного колоректального рака, еще одного рака, связанного с воспалением.