Имя гена – Armc5, от повторения Armadillo, содержащего 5. До сих пор его функция была неизвестна. После 10 лет исследований группе исследователей из больничного исследовательского центра Монреальского университета (CRCHUM) удалось удалить этот ген у экспериментальных мышей и было обнаружено, что его потеря вызывает ранее не идентифицированный синдром. Этот синдром условно называют синдромом броненосца.
В исследовании, опубликованном сегодня в Nature Communications, описываются проявления этого сложного синдрома у мышей и открываются новые возможности для понимания, лечения и профилактики ряда заболеваний.
"Мы создали первую модель на животных редкого заболевания, связанного с проблемой надпочечников," сказал Цзянпин Ву, исследователь CRCHUM и профессор Университета Монреаля. "Кроме того, мы определили важную роль этого гена в развитии мышей, а также в иммунной, нервной и сердечно-сосудистой системах."
Среди примерно 30 000 генов, составляющих геном мыши, Dr. Ву проявил особый интерес к примерно 30 генам, которые быстро активируются во время иммунного ответа. Его команда инактивировала каждый из этих генов индивидуально в течение 10 лет с помощью процесса, называемого нокаутом генов, чтобы изучить их влияние на мышей. Ген Armc5 оказался решающим.
"Мы обнаружили, что, когда мы инактивируем ген Armc5, около половины мышей умирают во время эмбрионального развития, а те, что выживают, меньше," сказал доктор. Ву. "Их иммунная система ослаблена, а устойчивость к инфекциям оставляет желать лучшего. Кроме того, с возрастом их надпочечники становятся аномально большими, а уровень кортизона в крови высок, как при синдроме Кушинга у человека."
Предыдущие исследования показали, что мутации одного и того же гена ARMC5 у людей вызывают особый тип синдрома Кушинга, называемый двусторонней макронодулярной гиперплазией надпочечников, которым страдает менее 1% населения в целом.
"У больных развиваются прогрессирующие доброкачественные опухоли наружных слоев надпочечников," сказал Андре Лакруа, эндокринолог CHUM и эксперт по синдрому Кушинга. Эта патология, часто семейная, приводит к чрезмерной секреции кортизола надпочечниками, что приводит к серьезным последствиям: ожирению, гипертонии, диабету, депрессии и повышенному риску смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентам проводится хирургическая абляция опухолевых надпочечников или медикаменты.
"Несколько лет назад вместе с исследователями из CHUM и из Бразилии мы изучили франко-канадские и бразильские семьи, страдающие этим типом гиперплазии надпочечников," сказал доктор. Лакруа. "Мы продемонстрировали, что пораженные люди являются носителями мутации гена ARMC5. Теперь мы знаем, что от 25 до 50 процентов пациентов, страдающих этим заболеванием, являются носителями мутации гена ARMC5, и что можно обнаружить раннюю форму синдрома Кушинга у членов их семей. Это открытие доктора. Wu важен, потому что он демонстрирует, что ген ARMC5 экспрессируется не только на уровне надпочечников, но также может влиять на иммунную систему и другие системы."
Доктор. Мыши Ву преподнесли и другие сюрпризы. "В дополнение к их меньшему размеру и меньшей сопротивляемости инфекциям у них развивается гипертония и у них изогнутые хвосты, что указывает на проблему развития спинного мозга, которая у людей соответствует spina bifida," Ву сказал. "Считается, что у пациентов, страдающих этой довольно редкой формой синдрома Кушинга, могут быть и другие аномалии, недостаточно выраженные, чтобы их не наблюдали до сих пор."
Лучшее понимание механизмов, с помощью которых этот ген контролирует развитие нескольких органов и различных проявлений синдрома броненосцев, может помочь предотвратить и лечить серьезные расстройства, такие как синдром Кушинга, и, возможно, другие заболевания, вызванные мутациями ARMC5.
Синдром или заболевание: в чем разница? Синдром – это набор нарушений, затрагивающих несколько органов, которые у пациента могут проявляться в процессе прогрессирования определенных заболеваний. "Мутация гена Armc5 может проявляться как минимум в четырех заболеваниях," сказал доктор. Ву. "Мы показали это на мыши, но пока не знаем, будут ли последствия у людей такими же."
Следующий шаг: исследователи будут проводить клинические исследования у пациентов, затронутых этой мутацией, с целью выявления ранней двусторонней макронодулярной гиперплазии надпочечников, а также аномалий иммунной, неврологической и сердечно-сосудистой систем. Исследователи CRCHUM также хотят использовать эту уникальную модель на мышах, чтобы изучить, как развивается это редкое заболевание – двусторонняя макронодулярная гиперплазия надпочечников, и определить молекулы, с которыми взаимодействует ген ARMC5 и которые потенциально могут быть использованы в качестве мишеней для будущих методов лечения.