Исследователи из Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв продемонстрировали, что азотный баланс, процесс утилизации аминокислот и удаления их токсичных побочных продуктов, происходит с точным 24-часовым ритмом ?? также известен как циркадный ритм ?? у млекопитающих. Нарушение этого цикла оказывает прямое влияние на выживание организмов и может предрасполагать их к изменяющим жизнь заболеваниям, включая диабет и сердечно-сосудистые заболевания.
Исследование, проведенное Дарвином Джейараджем, доктором медицины, MRCP, доцентом медицины в Медицинской школе Кейс Вестерн Резерв и кардиологом в Харрингтон Харт & Институт сосудов при университетских больницах Case Medical Center, который работает в лаборатории Мукеша Джайна, доктора медицины, FAHA, профессора медицины, Эллери Седжвик-младшего. Председатель и директор Исследовательского института сердечно-сосудистых заболеваний Кейса при Медицинской школе Кейс Вестерн Резерв и главный научный сотрудник Harrington Heart & Институт сосудов при университетской больнице Case Medical Center обнаружил, что ген KLF15 в качестве единственного фактора может контролировать весь процесс азотного баланса у млекопитающих. Это открытие было опубликовано в журнале Cell Metabolism.
У млекопитающих ценным питательным веществом является глюкоза. Это связано с тем, что мозг и красные кровяные тельца могут сжигать глюкозу только для поддержания своей энергии, тогда как способность организмов накапливать глюкозу ограничена несколькими часами. Таким образом, в периоды голодания, например, во время ежедневного сна, млекопитающим нужен альтернативный способ синтеза глюкозы, чтобы мозг функционировал должным образом.
Чтобы преодолеть эту ежедневную проблему, глюкоза вырабатывается путем расщепления аминокислот, хранящихся в скелетных мышцах, а затем транспортируется в печень. Еще один компонент аминокислот, не необходимый для производства глюкозы, – азот. Избыток азота может быть токсичным, поэтому побочный продукт должен утилизироваться печенью.
"Если бы у млекопитающих не было способности адаптироваться таким образом, само выживание вида было бы под угрозой," Доктор. Джайн говорит.
Исследователи обнаружили, что уровни KLF15, сокращенно от Kruppel-like factor 15, изменяются в течение дня с пиками в периоды голодания. Команда также обнаружила, что KLF15 циклически регулирует экспрессию ключевых ферментов, участвующих в потреблении аминокислот, производстве глюкозы и утилизации азота в скелетных мышцах и печени.
У животных, лишенных KLF15, развился низкий уровень глюкозы в крови и высокий уровень аммиака. Со временем аномальные уровни у животных с дефицитом KLF15 привели к изменениям функции мозга.
"В современной литературе аминокислоты изображаются как питательные вещества, которые находятся в постоянном состоянии в организмах млекопитающих," Доктор. Джейарадж, ведущий автор этой работы, отмечает. "Напротив, наша работа на мышах и людях показывает, что азотный баланс является динамическим процессом и следует циркадным колебаниям."
"Важно отметить, что мы идентифицируем KLF15 как недостающее молекулярное звено между биологическими часами и этим процессом. Циклические колебания азотного баланса, обнаруженные нашей командой, имеют далеко идущие последствия для многих областей медицины. Например, в современной медицинской практике мы часто измеряем уровни глюкозы и липидов. Должны ли мы измерять аминокислоты для постановки клинического диагноза или прогнозирования прогноза – важный вопрос, который в настоящее время находится на рассмотрении" Джейарадж продолжает .
Действительно, эти результаты хорошо согласуются с недавними наблюдениями на людях. "За последние несколько лет исследователи из Университета Дьюка и Гарвардского университета получили огромное количество данных, предполагающих, что нарушение регуляции аминокислот (особенно аминокислот с разветвленной цепью) и метаболитов мочевины, побочных продуктов детоксикации азота, связано с сердечно-сосудистыми и метаболическими нарушениями. болезнь," Доктор. Джайн объясняет.
Эти наблюдения на людях особенно интересны в свете исследования 2010 года в Science Translational Medicine из лаборатории Jain, показавшего, что мыши с дефицитом KLF15 восприимчивы к сердечно-сосудистым заболеваниям и сердечной недостаточности. Кроме того, в недавней статье, опубликованной в Nature, та же группа сообщила, что недостаток или избыток KLF15 вызывает электрическую нестабильность в сердце.
Эти результаты, наряду с наблюдениями на людях, предполагают, что нарушения циркадного цикла азотного гомеостаза могут предрасполагать пациентов к сердечно-сосудистым заболеваниям и метаболическим аномалиям.
Доктор. Джайн добавляет, "Помните, что люди с измененными циркадными ритмами, например, работающие в ночную смену, также предрасположены к диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям. Мы не знаем, замешан ли KLF15, но это интригующая возможность."
В продолжение этого исследования д-р. Джайн разработал метод обнаружения мутаций в KLF15, которые могут способствовать метаболическим или сердечно-сосудистым заболеваниям. В настоящее время он предпринимает усилия по идентификации химических соединений для генной терапии, которые позволят манипулировать уровнями KLF15.