В ходе исследования генетики образования клеток крови исследователи идентифицировали 68 областей генома, которые влияют на размер и количество тромбоцитов. Тромбоциты – это маленькие клетки, которые циркулируют в крови и играют ключевую роль в процессах свертывания крови и заживления ран.
В этом полногеномном исследовании команда использовала мультидисциплинарный подход для успешной идентификации новых генетических вариантов, участвующих в образовании тромбоцитов, и, что более важно, определила функцию генов рядом с этими вариантами, используя серию биологических анализов.
Аномально высокое или низкое количество тромбоцитов может привести к заболеванию. Увеличение количества тромбоцитов или увеличение их размера может привести к повышенному риску тромботических событий, таких как сердечные приступы и инсульты. Очень низкое количество тромбоцитов или тромбоцитов, которые плохо функционируют, увеличивает риск кровотечения.
"Это детективная история, которая начинается с первого генетического открытия и позволяет нам идентифицировать новые гены, которые могут способствовать развитию заболеваний, связанных с тромбоцитами," говорит профессор Виллем Х. Оувеханд, старший соавтор Кембриджского университета и NHS Blood and Transplant. "Наша цель этого полногеномного метаанализа состояла в том, чтобы выяснить, какие гены контролируют размер и количество тромбоцитов, понять, как эти гены инструктируют стволовые клетки крови ежедневно управлять образованием миллиардов тромбоцитов и, наконец, выяснить, связаны ли гены при сердечных приступах и инсультах перекрываются генами, влияющими на образование тромбоцитов."
В этом совместном исследовании команда сначала разработала стратегию приоритезации, которая позволила им идентифицировать и точно определять гены, лежащие в основе образования тромбоцитов, с помощью биологических аннотаций этих генов. Эти усилия заложили основу для построения сети белок-белкового взаимодействия, которая показывает, как взаимодействуют различные генетические игроки. Наконец, они проанализировали роль генов в модельных организмах и обнаружили, что их функция сохраняется в процессе эволюции.
Исследователи обнаружили, что недавно идентифицированные гены, связанные с характеристиками тромбоцитов, перекрываются с другими генами, участвующими в наследственных нарушениях свертываемости крови. Это генетическое совпадение предполагает, что это исследование может помочь обнаружить новые гены, участвующие в тяжелых формах нарушений свертываемости крови, предоставляя доказательства того, что новые результаты будут иметь важное значение в клинических исследованиях для улучшения ухода за пациентами.
В этом исследовании приняли участие около 68000 человек из разных предков (европейские, южные и южные) & Восточная Азия), что делает его крупнейшим глобальным метаанализом по количеству и объему тромбоцитов, проводимым во всем мире.
"Это самый большой набор данных такого типа, когда-либо созданный, и он дает множество новых захватывающих биологических открытий и понимания генетического контроля образования клеток крови," говорит доктор Николь Соранцо, старший соавтор из Wellcome Trust Sanger Institute. "Наши результаты будут актуальны не только для лучшего понимания механизмов, ведущих к образованию клеток крови, но и для определения новых генов, участвующих в заболеваниях с измененной свертываемостью крови."
Команда исследовала роль выявленных генов у плодовой мухи и рыбок данио. Они обнаружили, что снижение активности одного из этих генов, arhgef3, у рыб отменяет не только производство тромбоцитов, но и красных кровяных телец, поскольку кроветворные клетки не могут захватывать железо. Исследование показало, что человеческий эквивалент, ген ARHGEF3, является новым важным регулятором поглощения железа из рациона.
Тропомиозин 1 является членом семейства генов, которые, как уже известно, участвуют в регуляции сокращения мышц, и играет роль в наследственной форме сердечных заболеваний. Это исследование обнаружило новую роль этого хорошо известного белка в образовании тромбоцитов.
"Это исследование представляет собой парадигму того, как успешно преобразовать общегеномные исследования ассоциаций в функциональные возможности" – говорит доктор Кристиан Гигер, старший соавтор Института генетической эпидемиологии Мюнхенского центра им. Гельмгольца. "Мы показали, что биологическая и функциональная аннотация может значительно улучшить нашу способность интерпретировать генетические данные."
"Эти гены могут быть использованы в будущем в качестве новых мишеней для разработки более эффективных и безопасных ингибиторов тромбоцитов для лечения пациентов с сердечными приступами или инсультами."