Многопрофильный консорциум по экспрессии генотипа и ткани (GTEx) в рамках инициативы заключительного этапа, возглавляемой Туули Лаппалайнен, Ph.D., Главный преподаватель Нью-Йоркского центра генома опубликовал окончательный набор исследований. Новое исследование представляет собой всеобъемлющий атлас, в котором показано, как генетические варианты влияют на регуляцию генов и как эти клеточные изменения способствуют генетическому риску как общих, так и редких заболеваний и признаков. Набор из 15 статей, кульминация 10-летних усилий, финансируемых Национальными институтами здравоохранения, был опубликован сегодня в журналах Science и других журналах.
Доктор. Лаппалайнен, занимающий совместную должность доцента на кафедре системной биологии Колумбийского университета, является последним автором основной статьи, опубликованной в Science, которая завершает работу проекта GTEx после анализов на более ранних стадиях, опубликованных в 2015 и 2017 годах. В новом документе Консорциум GTEx предоставляет подробный обзор десятков тысяч регуляторных вариантов, основанный на наборе данных GTEx версии 8, который включает 15 201 образец секвенирования РНК из 49 тканей 838 посмертных доноров и данные секвенирования всего генома каждый донор. Доктор. Лаппалайнен руководил работой вместе с Франсуа Аге, Ph.D., и Кристин Ардли, Ph.D., из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда.
Большинство генетических вариантов, которые влияют на риск распространенных заболеваний, расположены в геномных регионах за пределами настоящих генов. Долгое время высказывалась гипотеза, что эти варианты должны влиять на риск заболевания, влияя на то, как гены регулируются – например, насколько данный ген экспрессируется в данной ткани, – но эту взаимосвязь было трудно разгадать. Ресурс GTEx предоставляет важный инструмент для ответа на этот вопрос.
"Это исследование является венцом совместного достижения, в котором десятки ученых объединили свои знания, чтобы построить карту генетической регуляторной изменчивости и понять основную биологию генетической изменчивости," сказал доктор. Лаппалайнен. "Ресурсы GTEx также расширяют возможности других исследований сообщества геномиков, включая исследования конкретных заболеваний, определение целей для разработки лекарств и понимание функции генома."
Ключевой методологией, использованной в отчете группы, был анализ локуса количественных признаков экспрессии (eQTL) для выявления генетических вариантов, которые влияют на экспрессию генов, т.е.е., регуляторная активность гена. Параллельно команда также картировала QTL сплайсинга для генетических вариантов, которые влияют на то, как РНК сплайсируется с разными версиями одного и того же генного продукта. Их анализ обнаружил eQTL и sQTL для подавляющего большинства генов в геноме человека в 49 тканях, что сделало этот каталог наиболее полным каталогом функциональных генетических ассоциаций на сегодняшний день. Благодаря интеграции данных GTEx с крупномасштабными общегеномными исследованиями ассоциаций болезней и других признаков, команда дополнительно детализировала механизмы того, как генетические эффекты кодирующих и некодирующих областей влияют на экспрессию генов, а регуляция сплайсинга действует как фактор развития болезни.
Доктор. Лабораторная группа Лаппалайнена из Нью-Йоркского центра генома также внесла свой вклад в несколько других сопутствующих исследований набора заключительных документов Консорциума GTEx. Сопутствующий документ, также опубликованный в журнале Science, под руководством Сары Ким-Хельмут, MD, Ph.D., бывший научный сотрудник лаборатории Лаппалайнена вместе с доктором. Аге и доктор. Ардли, сообщает о проекте, в котором с помощью вычислений была проанализирована экспрессия генов типов клеток, обнаруженных в тканях GTEx. В то время как анализ экспрессии генов определенных типов клеток в последнее время стал обычным явлением, большинство исследований охватывает только несколько человек или одну ткань. "Наш подход позволил картировать генетические варианты, которые влияют на регуляцию генов в разных типах клеток для большого количества тканей. Это позволяет лучше обнаружить механизмы, лежащие в основе генетических вариантов, которые влияют на риск заболевания," сказал доктор. Ким-Хельмут. Еще одна статья, опубликованная в журнале Genome Medicine под руководством доктора философии Марго Брандт.D., бывший студент в лаборатории, описывает разработку и применение экспериментального метода с использованием технологии геномной инженерии CRISPR для анализа регуляторных вариантов GTEx и пациентов с редкими заболеваниями. Третья статья, опубликованная в журнале Genome Biology под руководством Стефана Кастеля, Ph.D., бывший научный сотрудник лаборатории, описывает ресурс по экспрессии аллелей GTEx. Члены лаборатории Лаппалайнена также внесли свой вклад в статьи GTEx о влиянии пола на регуляцию генов и редких генетических вариантах.