Новые мощные технологии, которые увеличивают масштаб связи между человеческими генами и заболеваниями, проливают свет на картину рака, выделяя изменения в ДНК опухоли, которые приводят к развитию определенных типов злокачественных новообразований, таких как меланома или рак яичников.
Теперь несколько крупных биомедицинских центров объединились, чтобы пролить свет на плоскоклеточный рак головы и шеи. Их широкомасштабный анализ выявил удивительный новый набор мутаций, связанных с этим малоизученным заболеванием.
В статьях, опубликованных 28 июля в журнале Science, исследователи из Института Броуда, Института рака Дана-Фарбера, Онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела, Университета Питтсбурга и Центра рака Андерсона при Университете Техаса подтвердили генетические аномалии. ранее подозревался в раке головы и шеи, включая дефекты гена-супрессора опухоли, известного как p53. Но две команды также обнаружили мутации в семействе генов NOTCH, предполагая, что их роль в качестве регуляторов важной стадии развития клеток может быть нарушена.
"Это добавляет новое измерение в биологию рака головы и шеи, которое раньше не было на экране чьих-либо радаров," сказал Леви А. Гарравей, старший ассоциированный член Института Броуда, доцент Института рака Дана-Фарбер и Гарвардской медицинской школы, а также старший автор одной из научных статей. "Рак головы и шеи сложен, и существует множество мутаций, но мы можем сделать вывод, что существует конвергенция клеточного процесса, для которого у нас ранее не было генетических доказательств. Это показывает, что если вы выполните проект секвенирования генома такого размера, вы сможете получить важные новые биологические идеи."
"Мутационный анализ NOTCH ясно показал силу генетических изменений, определяющих функцию этих генов," сказал Кеннет В. Кинзлер, профессор онкологии и молекулярный генетик в Университете Джона Хопкинса, содиректор Центра Людвига в Университете Джонса Хопкинса и автор одной из научных статей. "Это дает нам важный ключ к изучению их функции."
Рак головы и шеи занимает шестое место в мире по распространенности не связанных с кожей рака, ежегодно регистрируется более полумиллиона новых случаев. Курильщики, пьющие и люди, инфицированные вирусом папилломы человека (ВПЧ), имеют самый высокий риск развития рака головы и шеи, который является собирательным названием опухолей, обнаруживаемых в полости рта, включая ротовую полость, гортань и глотку.
Пациенты часто обращаются за медицинской помощью только на поздних стадиях заболевания, когда им могут предложить хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию или их сочетание. Лечение может быть уродующим и изнурительным, из-за чего пациенты не могут говорить или глотать. Пятилетняя выживаемость, составляющая 50 процентов, немного улучшилась за последние 40 лет.
Дженнифер Р. Грандис, профессор отоларингологии, фармакологии и химической биологии в Медицинской школе Университета Питтсбурга и старший автор одной из научных статей, несколько лет назад на конференции, на которой Гарравей выступил с сожалением по поводу нехватки генетической информации о раке головы и шеи, выступил с докладом о геномном ландшафте меланомы.
"Был действительно большой пробел в знаниях, который мешал проводить правильные исследования" о раке головы и шеи она сказала. "Если бы мы не знали спектр мутаций, которые были в опухолях наших пациентов, мы не могли бы начать разрабатывать более подходящие методы лечения, потому что мы играли в темноте."
Грандис и Гаррауэй решили изучить коллекцию из 74 пар образцов опухолей и нормальных тканей Университета Питтсбурга, используя способность Броуда выполнять секвенирование всего экзома. Экзом представляет собой крошечную часть генома, который кодирует белки. Сосредоточение внимания только на этих генах, продуцирующих белок, позволяет ученым сосредоточить внимание на мутациях, которые изменяют ключевые белки, участвующие в росте рака. Другое сотрудничество развивалось среди генетиков рака, экспертов по секвенированию, клинических исследователей и хирургических онкологов из Медицинского колледжа Джона Хопкинса, доктора медицины Андерсона и Бейлора с целью изучения 32 пар опухолей головы и шеи и образцов нормальной ткани путем секвенирования всего экзома и подтверждения их достоверности. результаты в дополнительных 88 образцах.
Обе команды обнаружили мутации в гене p53 чуть более чем в половине изученных ими опухолей. Следующая по распространенности мутация произошла в NOTCH1, которая обнаруживалась примерно в 15 процентах опухолей.
Обычно NOTCH1 контролирует, как клетки дифференцируются в другие типы клеток, созревают, прекращают делиться и в конечном итоге умирают. При раке головы и шеи ученые наблюдали мутации, которые выключают NOTCH1, блокируют дифференцировку и улавливают клетки в пролиферативном, прораковом состоянии. Их созревание задерживается, и они застревают на более ранней стадии, когда другие повреждения от курения или алкоголя или даже мутации p53 могут дестабилизировать геном.
Инактивация NOTCH1 при раке головы и шеи была неожиданной, потому что при других формах рака, таких как лейкемия, слишком большая передача сигналов NOTCH приводит к раку.
"Наше исследование показывает, что роль гена может зависеть от типа опухоли. В некоторых случаях ген может действовать как стимулятор роста при раке, а в других случаях, например, при раке головы и шеи, тот же ген действует как супрессор роста," сказал Кинзлер.
Например, попытки бороться с мутировавшим геном-супрессором опухоли p53 с помощью таргетных лекарств пока не увенчались успехом.
Ученые соглашаются, что следующим шагом, основанным на этих новых открытиях в области рака головы и шеи, является выяснение того, как гены функционируют в нормальных клетках, формируют ли они слизистую оболочку гортани, глотки или другого анатомического участка, пораженного раком головы и шеи.
"Оба наших исследования выявили несколько ключей к разгадке значения мутаций NOTCH. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы определить его роль в прогнозе, диагностике и / или лечении," сказал Нишант Агравал, хирург-онколог головы и шеи в Johns Hopkins и ведущий автор одной из научных статей. "Идея состоит в том, чтобы использовать эти генетические изменения для прогнозирования прогноза пациента и определения индивидуальных стратегий лечения, адаптированных к геному его рака."
Обе команды подтвердили роль инфекции ВПЧ в развитии рака головы и шеи, особенно рака ротоглотки. Считалось, что передается через оральный секс, инфекция стала более заметной. Исследования показывают, что ВПЧ-положительные опухоли несут меньше мутаций, чем ВПЧ-отрицательные опухоли. Пациенты с ВПЧ-положительным раком головы и шеи, как правило, чувствуют себя лучше, чем пациенты, рак которых не вызван вирусом.
Все ученые заявили, что для воплощения этих открытий в методы лечения пациентов потребуется больше исследований и больше времени, но открытия установили курс на будущее.
Джеффри Н. Майерс, профессор хирургии головы и шеи в M. D. Андерсон сказал, что работа обеих групп подчеркивает сложность заболевания и его множественные генные аномалии.
"Он рассказал нам о новых вещах, которые дадут нам как клинические, так и научные возможности для изучения в ближайшей и долгосрочной перспективе," Майерс сказал. "Я думаю, что мы также в состоянии разработать очень конкретные клинические исследования, чтобы лучше понять значение этих мутаций, а также начать думать о потенциальном воздействии на некоторые из аномалий."
Эти исследования могут включать изучение пациентов с различными мутациями в дополнение к р53 и семейству NOTCH, чтобы увидеть, насколько хорошо они себя чувствуют.
"Гонка будет впереди, чтобы выяснить функцию и, в частности, терапевтически значимую функцию этих мутаций," Грандис сказал.
Агравал сказал, что совместные усилия необходимы.
"Я думаю, это здорово, что мы таким образом продвигаем исследования рака головы и шеи," он сказал. "К сожалению, рак нас бьет. Пришло время взять на себя постоянное лидерство."