Во главе с Марком Каном, Мэриленд, преподаватель Сердечно-сосудистой Медицины, исследование команды предполагает, что изменение микробиома в пациентах CCM может быть эффективной терапией для этой цереброваскулярной болезни. Болезнь CCM, которая появляется приблизительно у каждого 200-го человека, может представить в двух формах. Каждый спорадический, объясняя 80 процентов случаев, и является самым частым в пожилых людях.
Остающиеся 20 процентов – семейные, унаследованные случаи. В 2016 лаборатория Кана обнаружила молекулярный механизм в эндотелиальных клетках, который лежит в основе формирования CCMs. В текущем Изучении природы команда обнаружила, что этот молекулярный путь активирован TLR4, рецептором для бактериальной молекулы lipopolysaccharide (LP).
Активация TLR4 на мозговых эндотелиальных клетках LP значительно ускорила формирование CCM. С другой стороны, если TLR4 был удален из эндотелиальных клеток генетически, или если мышей лечили наркотиками, что функция блока TLR4, формирование CCM предотвращено.Так как TLR4, прежде всего, отвечает на LP от грамотрицательных бактерий, Алан Тан, студент MD-PhD в лаборатории Кана, предложил, чтобы бактерии от микробиома пищеварительного тракта животного могли стимулировать формирование CCM.
Чтобы проверить эту теорию, он исследовал формирование CCM у мышей, которые были размещены при условиях без микробов (в сотрудничестве с Детской Больницей Филадельфии через Средство Ядра Программы Микробиома PennCHOP) или отнесены антибиотики, чтобы сократить количество бактерий, живущих в пищеварительном тракте. В обоих случаях формирование CCM было существенно уменьшено, демонстрируя ключевую роль для бактерий при патологии болезни CCM.Команда затем искала доказательства, что бактериальная передача сигналов LP-TLR4 могла бы также поддержать формирование CCM в человеческих пациентах. Они работали с исследователями в Университете Нью-Мексико (UNM) и Калифорнийском университете, Сан-Франциско (UCSF), кто изучил несколько сотен пациентов, которые несут идентичную мутацию в одном гене CCM, но показывают широко переменный курс болезни.
«Некоторые из этих пациентов испытывают тяжелый инсульт к возрасту два, и у других нет признаков по их жизни», сказал Кан. «Что делает результат болезни таким образом переменная?»Работая с командой от UNM и UCSF, они обнаружили, что наследственная изменчивость, которая поднимает сумму TLR4, который произведен, связана с более высокими числами повреждений CCM, предположив, что ключевая роль для передачи сигналов LP-TLR4, определенной у мышей, также присутствует в людях.Эти исследования определяют неожиданную, прямую связь между микробиомом и общей цереброваскулярной болезнью. «Это предлагает, чтобы лечение, разработанное к передаче сигналов блока TLR4 или, изменилось, микробиом может использоваться, чтобы лечить это заболевание», сказал Кан.
Эти исследования были частично поддержаны Национальными Институтами Здоровья (R01HL094326, P01NS092521) и PennCHOP Microbiome Program Pilot & Feasibility Award Grant.