Ученые обнаружили, что глюкокортикоиды, класс стероидных гормонов, которые обычно назначают в качестве лекарств, повышают мышечную выносливость и облегчают мышечную дистрофию за счет активации гена KLF15. Важно отметить, что этот путь не участвует в истощении мышц или других серьезных пагубных последствиях длительного использования стероидов. Открытие, опубликованное в The Proceedings of the National Academy of Sciences, может привести к разработке новых лекарств, которые улучшают функцию мышц без негативных последствий, вызванных длительным воздействием стероидов. Этот прогресс особенно важен при прогрессирующих заболеваниях, вызывающих истощение мышц, таких как мышечная дистрофия Дюшенна (МДД).
Давно известно, что глюкокортикоиды повышают спортивные результаты и используются для лечения МДД с 1980-х годов. Однако то, как они производят эти преимущества, остается неизвестным. Чрезмерное употребление глюкокортикоидов приводит к истощению мышц (атрофии), хрупкости костей, катаракте, высокому кровяному давлению, задержке жидкости и поведенческим отклонениям, тем самым ограничивая жизнеспособность этих препаратов в качестве варианта долгосрочного лечения. Таким образом, поиск способов использования положительных свойств глюкокортикоидов при сохранении их бесчисленных побочных эффектов является областью интенсивного научного и клинического интереса.
"Это исследование проливает свет на 25-летнюю тайну того, как именно глюкокортикоиды оказывают положительное влияние на МДД," говорит первый автор Александр Моррисон-Нозик, доктор философии, который проводил исследование, когда он был докторантом в Университете Кейс Вестерн Резерв. "Было захватывающе узнать, что KLF15 необходим и достаточен для улучшения свойств глюкокортикоидов, при этом он совершенно не участвует в истощении мышц."
Ученые отточили KLF15, потому что известно, что этот ген надежно и напрямую активируется глюкокортикоидами, и он участвует в ключевых аспектах метаболизма мышечных клеток, которые являются неотъемлемой частью выполнения упражнений.
Чтобы проверить роль гена в вызванной стероидами мышечной выносливости, исследователи сначала экспериментально удалили KLF15 у здоровых мышей. В то время как нормальные мыши могли бегать на беговой дорожке на 50% дольше при введении однократной дозы глюкокортикоидных препаратов, мыши с дефицитом KLF15 не реагировали на повышающие выносливость эффекты глюкокортикоидов. Тем не менее, животные с дефицитом KLF15 все еще испытывали атрофию мышц после высокого воздействия стероидов, как и у контрольных мышей.
Затем ученые проверили, достаточно ли повышения KLF15 в скелетных мышцах независимо от приема глюкокортикоидов, чтобы имитировать преимущество в производительности, наблюдаемое при применении препаратов. Исследователи с помощью генной инженерии создали мышей для экспрессии KLF15 в скелетных мышцах на уровнях, в пять-шесть раз превышающих нормальные – степень увеличения KLF15, которая отражает увеличение, наблюдаемое при применении глюкокортикоидов. Без введения каких-либо экзогенных стероидов у этих животных значительно улучшилась способность выполнять упражнения на выносливость и не было признаков мышечной атрофии. Таким образом, KLF15, по-видимому, регулирует важные полезные свойства глюкокортикоидов, не вызывая каких-либо вредных побочных эффектов.
Применяя эти результаты к болезни, исследователи обнаружили, что у пациентов с МДД резко снизился уровень KLF15 в их скелетных мышцах. Более того, в модели МДД у мышей животные с дополнительным истощением KLF15 имели более серьезные симптомы заболевания и не реагировали на терапию глюкокортикоидами. Это открытие привело ученых к выводу, что KLF15 необходим для положительного воздействия глюкокортикоидов при МДД. Кроме того, повышающая регуляция KLF15 в мышцах мышей с DMD улучшала силу и выносливость независимо от глюкокортикоидов.
"Теперь мы считаем, что МДД характеризуется дефицитом KLF15, а для полного терапевтического эффекта глюкокортикоидов требуется KLF15," говорит старший автор Саптарси Халдар, доктор медицинских наук, младший исследователь Института Гладстона и доцент медицины Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF). "Поскольку эксперименты по генной инженерии показывают, что повышенные уровни KLF15 в мышцах могут улучшить МДД, следующий вопрос заключается в том, можем ли мы достичь тех же эффектов, фармакологически воздействуя на KLF15 напрямую, независимо от глюкокортикоидов." Доктор. Халдар начал исследования, когда был адъюнкт-профессором Университета Кейс Вестерн Резерв.
Ученые считают, что KLF15 достигает своих свойств повышения производительности за счет включения генов, участвующих в метаболизме аминокислот и жирных кислот, ключевых питательных веществ, которые мышечные клетки используют для своего сокращения. В настоящее время исследователи проводят скрининг препаратов, которые избирательно активируют KLF15, минуя глюкокортикоидный рецептор.