Ключевые молекулярные пути, которые в конечном итоге приводят к позднему началу болезни Альцгеймера, наиболее распространенной формы расстройства, были идентифицированы исследователями из Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC). В исследовании, в котором использовалась комбинация инструментов системной биологии и клеточной биологии, представлен новый подход к исследованию болезни Альцгеймера и выделено несколько новых потенциальных мишеней для лекарств. Статья опубликована сегодня в журнале Nature.
Многое из того, что известно об болезни Альцгеймера, получено в результате лабораторных исследований редких, ранних, семейных (наследственных) форм болезни. "Такие исследования предоставили важные ключи к разгадке основного процесса заболевания, но неясно, как эти редкие семейные формы болезни Альцгеймера соотносятся с общей формой болезни," сказал руководитель исследования Аса Абелиович, доктор медицинских наук, доцент кафедры патологии, клеточной биологии и неврологии Института Тауба по исследованию болезни Альцгеймера и старения мозга в CUMC. "Что наиболее важно, десятки препаратов, которые «работают» на мышиных моделях семейного заболевания, в конечном итоге потерпели неудачу при тестировании на пациентах с поздним началом болезни Альцгеймера. Это побудило нас и другие лаборатории искать механизмы общей формы болезни."
Несемейная болезнь Альцгеймера сложна; считается, что это вызвано сочетанием генетических факторов и факторов риска окружающей среды, каждый из которых в отдельности оказывает умеренное влияние. Предыдущие отчеты с использованием так называемых полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) выявили несколько общих генетических вариантов, которые увеличивают вероятность болезни Альцгеймера. Ключевой целью было понять, как такие общие генетические варианты влияют на вероятность болезни Альцгеймера.
В текущем исследовании исследователи CUMC определили ключевые молекулярные пути, которые связывают такие генетические факторы риска с болезнью Альцгеймера. Работа объединила исследования клеточной биологии с инструментами системной биологии, которые основаны на компьютерном анализе сложной сети изменений экспрессии генов в головном мозге человека, подверженного риску.
В частности, исследователи сначала сосредоточились на единственном наиболее значимом генетическом факторе, который подвергает людей высокому риску болезни Альцгеймера, под названием APOE4 (обнаруживается примерно у трети всех людей). У людей с одной копией этого генетического варианта риск развития болезни Альцгеймера с поздним началом в три раза выше, а у людей с двумя копиями риск в десять раз выше. "в этом исследовании," сказал доктор. Абелиович, "мы изначально спросили: если мы посмотрим на вскрытие ткани мозга людей с высоким риском болезни Альцгеймера, есть ли закономерность??"
Удивительно, но даже при отсутствии болезни Альцгеймера в тканях мозга людей из группы высокого риска (которые несли APOE4 в своих генах) наблюдались определенные изменения, напоминающие те, которые наблюдаются при полномасштабной болезни Альцгеймера," сказал доктор. Абелиович. "Поэтому мы сосредоточились на том, чтобы попытаться понять эти изменения, которые, похоже, подвергают людей риску. Рассмотренные нами изменения мозга были основаны на «транскриптомике» – широком молекулярном исследовании уровней экспрессии тысяч генов, экспрессируемых в мозге."
Используя упомянутые выше инструменты сетевого анализа, исследователи идентифицировали дюжину кандидатов "главный регулятор" факторы, которые связывают APOE4 с каскадом деструктивных событий, кульминацией которого является деменция Альцгеймера. Последующие исследования клеточной биологии показали, что ряд этих главных регуляторов участвует в процессинге и перемещении белка-предшественника амилоида (АРР) в нейронах головного мозга. APP дает начало бета-амилоиду, белку, который накапливается в клетках мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. В общем, работа в конечном итоге соединила точки между общим генетическим фактором, который подвергает людей высокому риску болезни Альцгеймера, APOE4, и патологией заболевания.
Среди кандидатов "главные регуляторы" идентифицированы, команда дополнительно проанализировала два гена, SV2A и RFN219. "Нас особенно интересовал SV2A, поскольку он является мишенью широко применяемого противоэпилептического препарата леветирацетама. Это подсказало терапевтическую стратегию. Но необходимы дополнительные исследования, прежде чем мы сможем разработать клинические испытания леветирацетама для пациентов с признаками болезни Альцгеймера с поздним началом."
Исследователи оценили роль SV2A, используя индуцированные человеком нейроны, несущие генетический вариант APOE4. (Нейроны были созданы путем направленного преобразования фибробластов кожи людей с высоким риском болезни Альцгеймера, с использованием технологии, разработанной в лаборатории Абелиовича.) Обработка нейронов, несущих генетический вариант APOE4 из группы риска, леветирацетамом (который ингибирует SV2A) привело к снижению продукции бета-амилоида. Исследование также показало, что RFN219, по-видимому, играет роль в процессинге APP в клетках с вариантом APOE4.
"Наши результаты показывают, что как SV2A, так и RFN219 являются потенциальными мишенями для лекарственных препаратов," сказал доктор. Абелиович. "Что нас волнует, так это то, что эти подходы могут сыграть роль в разработке лекарств от распространенной несемейной формы болезни Альцгеймера. Это было огромной проблемой."