Фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) является центральным сигнальным веществом иммунной системы и участвует во многих воспалительных процессах. Блокирование этой молекулы является основой современного лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматизм, псориаз или хронические воспалительные заболевания кишечника. Молекулярный механизм, на котором основано высвобождение и, следовательно, активация TNF-α, был впервые выяснен рабочей группой из Cluster of Excellence “Воспаление на интерфейсах” на медицинском факультете Кильского университета. Таким образом, команда, возглавляемая клеточным биологом профессором Кариной Рейс, достигла новаторского успеха. Это связано с тем, что обнаруженный принцип имеет фундаментальное значение и открывает совершенно новую область исследований в клеточной биологии. Помимо этого, исследование, недавно опубликованное в Nature Communications, определяет новые отправные точки для разработки противовоспалительных средств.
С тех пор, как стала известна центральная роль фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) в воспалительном процессе, рабочие группы по всему миру пытались понять, как эта важная молекула регулируется в организме. Вехой в этой связи стало открытие, сделанное в 1997 году. В то время был открыт фермент, который высвобождает TNF-α. Фермент, называемый ADAM17, находится на поверхности клетки и “отрезает” TNF-α находится там с первичной стадии, встроенной в мембрану, так что он может разворачивать свое действие на другие клетки. Помимо TNF-α, ADAM17 также расщепляет большое количество других молекул, расположенных в мембране, и поэтому переносит их в растворимой форме. “Протеаза отсекает субстраты непосредственно через клеточную мембрану. Затем эти высвободившиеся белки могут связываться с рецепторами других клеток. Вот как протеаза ADAM17 регулирует невероятное количество в нашем организме”, объясняет Карина Рейсс, которая в качестве профессора проводила исследования ингибиторов эпителиальной протеазы в кластере передового опыта “Воспаление на интерфейсах” и отделение дерматологии, венерологии и аллергологии медицинского факультета Кильского университета и Университетского медицинского центра Шлезвиг-Гольштейн (UKSH) с 2008 года. Уже идентифицировано большое количество подложек, на которых ADAM17 расщепляет. Они играют роль в таких вещах, как пролиферация клеток, я.е. рост тканей и иммунные реакции.
С момента открытия ADAM17 в качестве фермента, высвобождающего TNF-α, есть надежда, что дальнейшая характеристика этой протеазы приведет к прогрессу в лечении людей с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) и кожными заболеваниями (псориаз). или воспалительные суставы (ревматоидный артрит). Основные вопросы: когда этот фермент начинает что-то отрезать от поверхности клетки и как именно это работает?? Сейчас проводятся исследования веществ, с помощью которых активируется протеаза, другими словами, когда она начинает что-то отрезать. “Но никто еще не понял, как это работает на молекулярном уровне. Мы внесли важный вклад в это. Впервые мы можем описать механизм активации ADAM17 и, следовательно, внести важный вклад в понимание регуляции этого важного фермента”, объясняет Рейс.
Компонент клеточной мембраны, липидная молекула фосфатидилсерин, сокращенно PS, играет ключевую роль в этом процессе. Клеточная мембрана, которая в основном состоит из фосфолипидов, построена асимметрично. Некоторые липиды можно найти только внутри, а некоторые другие – только за пределами двойного слоя мембраны. Отрицательно заряженная молекула липида PS находится внутри мембраны. Там положительно заряженные белки могут стыковаться за счет электростатического притяжения, которое регулирует их функцию. “Мы наблюдали, что отрицательно заряженный фосфатидилсерин выходит наружу на короткое время при определенных условиях, поэтому в основном переворачивается. Это создает отрицательный заряд снаружи. ADAM17 имеет положительные заряды, которые взаимодействуют с этим отрицательным зарядом. Это решающий механизм активации протеазы, чтобы она что-то отсекла “, объясняет доктор. Ансельм Зоммер, постдок рабочей группы и ведущий автор исследования. Известно, что функция внутриклеточных белков регулируется электростатическим притяжением PS, но это не относится к белкам вне клетки. Рейс продолжает: “По сути, это новый фундаментальный принцип клеточной биологии, который мы обнаружили.” Следовательно, вполне возможно, что не только протеаза ADAM17, но и функция других белков зависит от этого поворота PS наружу.
Исследователи представили доказательства этого механизма в исследованиях клеточных культур с веществами, которые, как известно, активируют ADAM17. “Мы поместили много известных активаторов ADAM17 на клетки и смогли использовать PS-связывающий краситель под микроскопом, чтобы наблюдать, как PS перемещается изнутри наружу.” Также была идентифицирована область молекулы ADAM17, которая взаимодействует с отрицательными зарядами ФС. На следующем этапе запланированы исследования на мышиной модели, которые также призваны предоставить доказательства недавно открытого принципа в живом организме.
Ещё на этих выходных про фото примеры как выглядят интерьеры квартир или домов на https://meshok.pro почитал, думаю это должно заинтересовать достаточно большое количество людей. Заходите не пожалеете.