Исследования указывают на наличие генов, вызывающих остеопороз, и предлагают новые цели для будущей терапии

Ученые использовали мощные инструменты анализа данных и трехмерные исследования геномной географии, чтобы выявить новые гены риска для остеопороза, хронического состояния ослабления костей, от которого страдают миллионы людей. Познание причинных генов может открыть дверь к более эффективным методам лечения.

"Выявление истинной первопричины заболевания часто помогает направить нас к правильному, целенаправленному лечению," сказал руководитель исследования Струан Ф.А. Грант, Ph.D., директор Центра пространственной и функциональной геномики (CSFG) Детской больницы Филадельфии (CHOP). "Мы идентифицировали два новых гена, которые влияют на костеобразующие клетки, связанные с переломами и остеопорозом. Кроме того, используемые нами методы исследования могут быть более широко применены к другим заболеваниям с генетическим компонентом."

Грант и его коллеги опубликовали свое исследование 19 марта 2018 года в Nature Communications. Он руководил исследованием вместе с Эндрю Д. Уэллс, Ph.D., исследователь-иммунолог в CHOP и другой директор CSFG; и Курт Д. Ханкенсон, DVM, Ph.D., эксперт по формированию и ремоделированию костей в Мичиганском университете. Исследователь-генетик Алессандра Чези, Ph.D., также из CHOP, был первым автором, наряду с тремя дополнительными совместными первыми авторами. Грант и Уэллс также являются преподавателями Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета.

Исследовательская группа исследовала генетические локусы или участки ДНК, которые ранее были связаны с минеральной плотностью костей в исследованиях полногеномных ассоциаций (GWAS) как у взрослых, так и у детей. "Ученым уже давно известно, что ближайший ген к варианту, связанному с заболеванием, не обязательно является его причиной," сказал Уэллс. Поскольку исследование GWAS выявляет изменения в ДНК на одном основании, которые обычно не локализуются в очевидных частях генома, многие исследования были обращены к более широкому контексту взаимодействий внутри генома – всего комплекса ДНК в клетках.

Иногда изменения, называемые однонуклеотидными полиморфизмами или SNP, обнаруженные в GWAS, расположены рядом с геном-виновником. Чаще сигнал исходит из некодирующей области ДНК, которая регулирует другой ген, который может находиться в тысячах оснований от последовательности ДНК. "География генома не линейна," сказал Грант. "Поскольку ДНК свернута в хромосомы, части генома могут вступать в физический контакт, обеспечивая ключевые биологические взаимодействия, влияющие на экспрессию гена. Вот почему мы изучаем трехмерную структуру генома."

При анализе того, как хроматин, волокна, из которых состоят хромосомы, организованы в определенные формы, пространственная геномика предлагает понимание того, как гены физически взаимодействуют с регуляторными областями в ДНК, которые инициируют транскрипцию. Транскрипция – это процесс, в котором ДНК копируется в РНК, первое событие в экспрессии генов.

Грант и его коллеги использовали современные массивно-параллельные инструменты с высоким разрешением для анализа общегеномных взаимодействий в остеобластах человека – костеобразующих клетках, полученных из мезенхимальных стволовых клеток. Их аналитические инструменты используют "многомерный" подход, объединяющий данные из последовательности генома и детали структуры хроматина для картирования взаимодействий между потенциальными промоторами генов, связанных с BMD, и регионами, несущими генетические варианты, связанные с биологией BMD.

Исследование выявило два новых гена, ING3 и EPDR1, которые, в свою очередь, выявили сильное влияние на остеобласты человека. "Хотя мы не исключаем других возможных причинных генов в этих регионах, ген ING3 особенно выделялся, потому что мы обнаружили, что генетический сигнал в этой области был самым сильным, связанным с плотностью костей на запястье – основного места перелома у детей," сказал Чеси.

Ханкенсон отметил, "Это говорит нам о том, что последующие исследования, изучающие биологические пути, на которые влияет этот ген, могут представлять цели для методов лечения, направленных на повышение минеральной плотности костной ткани и, в конечном итоге, на предотвращение переломов." Исследователям давно известно, что наращивание костной ткани в детстве может укрепить здоровье костей во взрослом возрасте. Это новое направление исследований может предложить стратегии, позволяющие использовать полученные знания.

Грант добавил, что аналитический подход, использованный в этом исследовании, мог бы найти более широкое применение при изучении других генетических заболеваний, включая педиатрические состояния. Его команда сотрудничает с исследователями из CHOP и других центров, чтобы создать атласы взаимодействий между промоторами и различными типами клеток. "Мы надеемся, что этот подход и эти атласы могут предоставить отличные ресурсы для разработки целевых методов лечения многих различных заболеваний, включая определенные детские раковые заболевания, диабет и волчанку."

Портал хороших новостей