Хотя семейный анамнез болезни Альцгеймера является основным фактором риска тяжелого неврологического расстройства, мутации только в трех генах – белке-предшественнике амилоида и пресенилинах 1 и 2 – были установлены как причина наследственной болезни Альцгеймера с ранним началом, что составляет около половина таких случаев. Теперь исследователи Массачусетской больницы общего профиля (MGH) обнаружили тип мутации, известный как варианты числа копий (CNV) – делеции, дупликации или перестройки геномной ДНК человека – у затронутых членов 10 семей с ранним началом болезни Альцгеймера. Примечательно, что разные геномные изменения были выявлены у пациентов с болезнью Альцгеймера в каждой семье.
Исследование проводилось в рамках проекта «Геном Альцгеймера» под руководством Рудольфа Танци, доктора философии, директора отдела исследований генетики и старения в Массачусетской больнице общего профиля (MGH) и соавтора первых трех генов с ранним началом. при поддержке Фонда лечения болезни Альцгеймера и Национального института психического здоровья (NIMH).
"Мы обнаружили, что члены этих семей, страдающие болезнью Альцгеймера, имели дупликации или делеции в генах, играющих важную роль в функции мозга, в то время как их незатронутые братья и сестры имели неизмененные копии этих генов," говорит Басаварадж Хули, доктор философии из отдела исследований генетики и старения, MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease, ведущий автор отчета, опубликованного в Интернете в журнале Molecular Psychiatry. "Поскольку наш предварительный обзор пораженных генов предоставил убедительные ключи к разгадке ряда путей, связанных с болезнью Альцгеймера и другими формами деменции, мы считаем, что дальнейшие исследования функциональных эффектов этих CNV дадут новое понимание патогенеза болезни Альцгеймера." Хули – научный сотрудник неврологии Гарвардской медицинской школы.
Большинство исследований по поиску генов, способствующих риску болезни Альцгеймера, искали варианты в одном нуклеотиде, и, хотя были выявлены тысячи таких изменений, каждое из них, по-видимому, оказывает очень небольшое влияние на риск заболевания. Недавние исследования показали, что CNV, в которых сегменты ДНК различной длины удалены или дублированы, оказывают большее влияние на геномное разнообразие, чем однонуклеотидные изменения. Это побудило Танци и его команду искать большие CNV у пораженных членов семей с наследственной болезнью Альцгеймера. "Это первые новые мутации генов семейной болезни Альцгеймера с ранним началом, о которых было сообщено с 1995 года, когда мы совместно открыли пресенилины. Как и в случае с этими исходными генами, мы надеемся использовать информацию, полученную в результате исследований новых мутаций Альцгеймера, для разработки новых методов лечения, направленных на предотвращение и лечение этой разрушительной болезни." Танзи объясняет.
Исследователи проанализировали геномные данные из двух источников – Инициативы NIMH по генетике болезни Альцгеймера и Национального хранилища клеток для болезни Альцгеймера – и сосредоточились на 261 семье, в которой хотя бы один член которой заболел болезнью Альцгеймера в возрасте до 65 лет. Используя новый алгоритм, который они разработали для анализа CNV, исследователи определили делеции или дупликации, которые появлялись только у затронутых членов этих семей. В двух из этих семейств были CNV, которые включали хорошо зарекомендовавший себя ген белка-предшественника амилоида, но в 10 других были обнаружены новые CNV, связанные с болезнью Альцгеймера, при этом в каждой семье были затронуты различные генные сегменты.
Хотя ни один из новых вариантов ранее не был связан с болезнью Альцгеймера, большинство из них влияют на гены, которые считаются важными для нормальной функции нейронов, а некоторые из них ранее были связаны с другими формами деменции. Например, одна из идентифицированных CNV включает делецию гена под названием CHMP2B, мутации которого могут вызывать БАС. В другой семье пораженные члены имели три копии гена MAPT, который кодирует белок тау, обнаруженный в нейрофибриллярных клубках, характерных для болезни Альцгеймера. Мутации в MAPT также вызывают лобно-височную деменцию.
Hooli объясняет, "Возможное клиническое применение результатов этого исследования еще не ясно и требует двух дополнительных частей информации: аналогичные исследования в более крупных группах семей с наследственной болезнью Альцгеймера для установления распространенности этих CNV и того, гарантирует ли наличие одного из них развитие болезни, и лучшее понимание того, как эти варианты влияют на нейронные пути, ведущие к ранней форме болезни Альцгеймера."
"В более широком смысле," Танзи добавляет, "появление доступного, продвинутого секвенирования всего генома приведет к выявлению новых, редких мутаций, которые приводят ко многим заболеваниям человека. В будущем диагностика и прогноз могут больше полагаться на генетику заболевания, чем на традиционные лабораторные результаты и поведенческие эффекты. Если знание точных генетических причин этих расстройств приведет к более эффективным и действенным стратегиям лечения, направленным на конкретные дефекты, последствия такого подхода будут огромными."