Исследователи из Университета Юты и других учреждений впервые секвенировали весь геном семьи, что позволило им точно оценить среднюю скорость, с которой родители передают генетические мутации своему потомству, а также определить точные места, где родительские хромосомы обмениваются информацией, которая создает новые комбинации генетических черт у своих детей.
В исследовании, опубликованном в четверг, 11 марта 2010 г. в Science Express, под руководством ученых из Института системной биологии в Сиэтле, был секвенирован весь геном семьи из четырех человек – родителей, дочери и сына. Сравнивая последовательности ДНК родителей с последовательностями ДНК их детей, исследователи оценили с высокой степенью уверенности, что каждый родитель передает 30 мутаций – всего 60 – своему потомству.
Ученые давно подсчитали, что каждый родитель передает своим детям 75 генных мутаций.
"Это та сила, которую вы получаете, глядя на весь геном," сказал Линн Б. Jorde, Ph.D., профессор и заведующий кафедрой генетики человека Медицинской школы Университета Юты. "Скорость мутации была меньше половины того, что мы думали."
Генетические часы
Насколько известно медицинским исследователям, большинство мутаций не имеют последствий для здоровья ребенка. Но, по словам Йорде, знание скорости, с которой родители передают мутации своим потомкам, является важной информацией. "Скорость мутации – это наши часы, и каждый раз, когда они тикают, у нас появляется новый генетический вариант," он сказал. "Нам нужно знать, как быстро тикают часы."
У всех около 22000 генов, которые содержат генетический план человеческой жизни. Этот план, называемый ДНК, включает более 3 миллиардов "пар оснований" которые определяют генетический состав. В 1990 году ученые всего мира начали сборку всей последовательности пар оснований во всех 22000 генах человека. Этот процесс называется секвенированием. Когда они завершили проект в 2003 году, ученые составили полную картину правильной последовательности пар оснований в геноме человека.
Когда Джорд и старший автор исследования Дэвид Дж. Галас, к.D., из Института системной биологии, обсуждали идею секвенирования генома всей семьи, они решили искать человека с известными генетическими нарушениями. Семья из четырех человек оказалась подходящей для исследования. Хотя у родителей не было генетических аномалий, каждый из них нес рецессивные гены, в результате которых их сын и дочь родились с двумя чрезвычайно редкими заболеваниями – синдромом Миллера и первичной цилиарной дискинезией (ПЦД).
Считается, что синдром Миллера, заболевание, характеризующееся пороками развития лица и конечностей, встречается примерно у одного из 1 миллиона человек и был диагностирован только в двух семьях в мире, а также в нескольких других спорадических случаях.
PCD – это состояние, при котором крошечные, похожие на волосы структуры, которые должны выводить слизь из дыхательных путей в легких, не функционируют. Шансы на PCD оцениваются в 1 из 10 000. По словам Йорда, шансы того, что у кого-то есть и PCD, и синдром Миллера, меньше одного из 10 миллиардов.
Сравнивая варианты в последовательностях ДНК детей с Проектом «Геном человека» и другими общедоступными базами данных, исследователи подтвердили более раннее исследование, которое выявило четыре мутации генов-кандидатов, вызывающие каждое расстройство.
Скорость мутации генов
Генетические мутации передаются потомству, когда пары оснований ДНК изменяются в геноме. Маунтин-Вью, Калифорния., Компания Complete Genomics использовала новую мощную технологию для секвенирования геномов каждого члена семьи. Затем, используя последовательность ДНК, установленную Human Genome Project в качестве эталона, Чад Д. Хафф, доктор философии.D., научный сотрудник лаборатории Джорда и соавтор исследования сравнил последовательности пар оснований ДНК в семье с последовательностями, установленными в рамках проекта «Геном человека».
"Сравнение семейных последовательностей с проектом «Геном человека» позволило нам выявить потенциальные ошибки в процессе секвенирования ДНК," Джорд сказал. "Чтобы оценить частоту мутаций, мы сравнили последовательности родителей с последовательностями их детей. Различия в последовательностях, которые не были вызваны ошибками секвенирования, были вызваны мутациями."
Исходя из этого, Хафф оценил количество генных мутаций, которые каждый родитель передает своему ребенку. По словам Йорде, этот показатель, вероятно, будет варьироваться в зависимости от того, сколько лет родителям, особенно отцу, когда они воспроизводят потомство.
Чтобы найти места, где родительские хромосомы обмениваются генетической информацией, которые называются сайтами кроссовера, исследователи сравнили вариации в последовательностях ДНК родителей с их детьми, ища блоки ДНК, которые сын и дочь унаследовали в неповрежденном виде от родителей. Когда они обнаружили блоки, которые были прерваны, исследователи пришли к выводу, что идентифицировали перекрестные сайты.
"Мы обнаружили, что 60 процентов кроссоверов происходят в определенных горячих точках хромосом," Джорд сказал. "Мы смогли найти эти сайты вплоть до пар оснований."
Будущие исследования
Исследование открывает двери для множества других исследований в будущем. Джорд ожидает, что исследователи будут использовать анализ семейной последовательности, чтобы начать сужать генетические причины более распространенных заболеваний. И поскольку стоимость секвенирования генома продолжает снижаться – проект генома человека обошелся примерно в 3 миллиарда долларов, и теперь люди могут секвенировать свой геном за 5000-10 000 долларов – это станет важной частью индивидуальных медицинских записей, считают исследователи.
"Мы предполагаем, что информация, полученная из семейных геномов, наряду с соответствующей экологической и медицинской информацией, будет составлять медицинские записи будущего," исследование завершается.