Рабдомиосаркома – наиболее распространенная саркома мягкой ткани в детях, и влияние вторгается любая часть тела. Среди пациентов, диагностированных не метастазировавшую болезнь, приблизительно 80 процентов переживают по крайней мере пять лет, хотя они могут испытать существенные связанные с лечением токсичные эффекты. Однако для тех с метастатической болезнью, пятилетняя выживаемость составляет приблизительно 30 процентов даже с интенсивной терапией.Усилие NCI характеризовать генетические события, которые способствуют рабдомиосаркоме, было во главе с Джаведом Ханом, Доктором медицины, главой Раздела Oncogenomics, Педиатрического Отделения Онкологии, Центра Исследований рака, и Джека Шерна, Доктора медицины, клинического товарища.
«Эти исследования очень трудно сделать, потому что приобретение ткани и проверка так сложны», сказал Хан. «Нужно отметить поэтому, что эта работа не была бы возможна без наших храбрых пациентов-детей и их семей. Перед лицом их опасной для жизни болезни они предложили свои опухоли для исследования, зная, что они лично не извлекут выгоду из этой работы, но в надежде, что следователи могли бы извлечь уроки, которые помогут детям, диагностированным рабдомиосаркому в будущем».Команда хана использовала много передовых упорядочивающих методов, чтобы исследовать генетические изменения в в общей сложности 147 опухолях рабдомиосаркомы, которые были соединены с нормальными образцами ткани.
Эти упорядочивающие инструменты позволили им распутывать сложные молекулярные события, которые происходят в опухолевых клетках, сравнивают нормальную ДНК с ДНК опухоли, определяют мутации в генах и определяют точно, какие гены включены (активированные) или выключенные (дезактивированный), приведя к развитию этого рака.Посредством их исследований они определили два отличных генотипа опухолей рабдомиосаркомы. Первый генотип характеризуется или PAX3 или геном сплава PAX7; ген сплава – ген, сделанный, присоединяясь к частям двух различных генов.
Второй генотип испытывает недостаток в гене сплава МИРА, но питает мутации в ключевых сигнальных путях; сигнальный путь – группа белков, которые сотрудничают, чтобы отрегулировать одну или несколько функций клетки, таких как клеточное деление или некроз клеток.Исследователи также нашли, что, как в других типах педиатрических раковых образований, общее количество изменений в ДНК опухоли, которые развиваются по детской продолжительности жизни (известный как телесные мутации) было относительно низким по сравнению с изменениями ДНК, что дети терпелись.
Телесный темп мутации был особенно низким в опухолях с геном сплава МИРА. Тем не менее, они действительно находили относительно частые телесные мутации в нескольких генах, включая NRAS, KRAS, HRAS, FGFR4, PIK3CA, CTNNB, все из которых, как ранее находили, были видоизменены при рабдомиосаркоме, а также генах FBXW7 и BCOR, который не был ранее связан с этой болезнью.
Кроме того, они определили мутации в дополнительных генах в RAS/PIK3CA сигнальный путь. В целом, изменения в этом пути были найдены в 93 процентах опухолей рабдомиосаркомы.
Интригующе, многие гены видоизменились в опухолях, у которых не было гена сплава МИРА, как, находили, были включены или выключены белками, произведенными генами сплава МИРА.«Хотя больше работы необходимо, наше исследование может предоставить исследователям объяснение, чтобы развивать управляемые геномикой терапевтические вмешательства с большей эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов, чем варианты лечения, в настоящее время доступные пациентам-детям с рабдомиосаркомой», сказал Шерн.
Основываясь на этом исследовании, Хан и его команда проектируют и проверят вмешательства, которые предназначаются для генетических водителей, опознанных в этом геномном анализе рабдомиосаркомы.