В прошлом году было начато клиническое испытание L-DOPA – основы терапии болезни Паркинсона – для лечения синдрома Ангельмана, редкого интеллектуального расстройства, которое имеет сходные двигательные симптомы, такие как тремор и трудности с равновесием. Клиническое испытание основано на отчете о клиническом случае 10-летней давности, показывающем пользу от препарата, но с тех пор мало исследований изучали неврологическое обоснование использования L-DOPA для лечения паркинсонических особенностей при синдроме Ангельмана.
Новое исследование Медицинской школы Университета Северной Каролины, проведенное на животных моделях этого расстройства, теперь дает обоснование для этого терапевтического подхода. Исследование, опубликованное в сети перед печатью в ноябре. 12 журнала клинических исследований, предполагает, что L-ДОФА может компенсировать потерю нейрохимического дофамина в двигательных путях мозга и улучшить двигательные симптомы. Однако это также указывает на то, что препарат может увеличивать и без того повышенное количество дофамина в цепочках вознаграждения мозга и, таким образом, иметь непредвиденные последствия для эмоций и внимания.
"Результаты были чрезвычайно неожиданными, потому что мы не знаем ни о каком другом заболевании, при котором дофамин влияет на один путь в одном мозговом пути и наоборот – на другой," сказал Бенджамин Д. Филпот, доктор философии, доцент кафедры клеточной биологии и физиологии UNC.
"Если то, что мы видим у людей, отражает то, что мы видим у мышей, то это вселяет некоторый оптимизм в отношении того, что L-DOPA может помочь при треморе," сказал C.J. Маланга, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии UNC. "Но это также вызывает опасение, что исследователи могут захотеть рассмотреть возможность оценки других аспектов синдрома Ангельмана, на которые может повлиять дофамин, – не только двигательных симптомов, но и других психоневрологических характеристик." Маланга и Филпот – старшие авторы исследования.
Синдром Ангельмана поражает каждого из каждых 15000 человек. У людей с этим расстройством минимальное речевое общение – некоторые никогда не говорят ни единого слова – а также судороги и проблемы с моторикой. Это вызвано дефектами UBE3A, гена, участвующего в развитии проводки мозга. Многое из того, что было известно об этом гене, было получено на модели мыши, лишенной UBE3A.
Филпот и Маланга решили использовать этих мышей-моделей синдрома Ангельмана, чтобы изучить, как влияет на дофамин при синдроме Ангельмана. Дофамин – хорошо известный нейромедиатор, один из многих химических веществ, ответственных за передачу сигналов между нейронами в головном мозге. В своих экспериментах исследователи обнаружили, что поведенческие дефициты, наблюдаемые в модели синдрома Ангельмана, не были связаны с потерей дофамин-продуцирующих клеток мозга, как при болезни Паркинсона, или снижением выработки важных нейрохимических веществ.
Скорее, они обнаружили, что это было связано с различиями в высвобождении молекулы дофамина из клеток мозга. В частности, высвобождение дофамина снижалось в одном мозговом пути – моторном или нигростриатальном – и увеличивалось в другом – мезолимбическом пути. Но вместо того, чтобы оказывать большее влияние на вознаграждение, дофамин также оказался менее эффективным для мотивации поведения у этих мышей.
"Одна из интересных особенностей людей с синдромом Ангельмана заключается в том, что они обычно очень счастливы и имеют более низкий порог юмора. Интересно, что мы обнаружили этот эффект в пути вознаграждения, потому что он может обеспечить биологическую основу для этого счастливого расположения," сказал Филпот.
Маланга предупреждает, что этот счастливый характер, а также отсутствие коммуникативных навыков могут затруднить для исследователей определение того, испытывают ли их пациенты с синдромом Ангельмана негативные последствия изменения пути вознаграждения, такие как изменения настроения или компульсивное поведение. Поэтому он рекомендует, чтобы в клинических испытаниях оценивали множество различных критериев исхода, чтобы гарантировать, что лечение L-DOPA не приведет к непредвиденным результатам.