Ученые обнаружили, что инсулин претерпел эволюционный тупик, ограничив его способность адаптироваться к ожирению и, таким образом, сделав большинство людей уязвимыми для диабета 2 типа.
Недавнее исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Университета Индианы, Мичиганского университета и Университета Кейс Вестерн Резерв, показало, что последовательность инсулина закрепилась на грани нарушения выработки – внутренней уязвимости, обнаруженной редкими мутациями в гене инсулина, вызывающими диабет в детстве. В исследовании используются биофизические концепции и методы, чтобы связать химию белков с развивающейся областью эволюционной медицины.
Инсулин вырабатывается серией высокоспецифичных процессов, которые происходят в специализированных клетках, называемых бета-клетками. Ключевым этапом является сворачивание биосинтетического предшественника, называемого проинсулином, для достижения функциональной трехмерной структуры гормона. Предыдущие исследования этой и других групп показали, что нарушение биосинтеза может быть результатом различных мутаций, которые препятствуют складыванию проинсулина.
Эта группа стремилась определить, столкнулась ли эволюция инсулина у позвоночных, включая человека, с препятствием. Имеет сложную серию шагов, налагающих ограничения, которые заморозили последовательность инсулина на грани несгибаемости? И если да, то оставило ли это человечество уязвимым перед диабетом 2 типа как пандемической болезнью цивилизации??
Согласно исследованию, опубликованному в Proceedings of the National Academy of Sciences, ответы – да и да.
"Биологические процессы обычно развиваются, чтобы быть устойчивыми, и это защищает нас в большинстве случаев от врожденных дефектов и болезней," сказал Майкл Вайс, MD, Ph.D., Заслуженный профессор Медицинской школы IU и ведущий исследователь исследования. "Но диабет кажется исключением."
Вайс и его команда изучили тонкую мутацию человеческого инсулина по отношению к инсулину других животных, таких как коровы и дикобразы. Мутантный человеческий инсулин функционирует в пределах естественных вариаций инсулинов животных, но эта мутация была исключена эволюцией. Ответ на этот кажущийся парадокс заключается в том, что запрещенная мутация избирательно блокирует сворачивание проинсулина и вызывает стресс у бета-клеток.
Группа обнаружила, что даже малейшее изменение процесса секвенирования инсулина не только нарушает сворачивание инсулина (и, в конечном итоге, секрецию инсулина), но также вызывает клеточный стресс, который приводит к дисфункции бета-клеток и, в конечном итоге, к необратимому повреждению.
Вайс, который также является заведующим кафедрой биохимии и молекулярной биологии и профессором инициативы Precision Health Initiative, сказал, что в исследовании подчеркивается важность эффективности складывания как критического, но скрытого фактора в эволюции инсулина за последние 540 миллионов лет. В ходе эволюции люди стали уязвимыми к различным мутациям в гене инсулина, и эта уязвимость лежит в основе редкой моногенной формы диабета и обеспечивает эволюционный фон для нынешней пандемии диабета, связанной с ожирением.
Национальные эксперты согласны с тем, что это открытие дает ключевую информацию для лучшего понимания развития диабета 2 типа у взрослых и детей, число которых растет тревожными темпами в Индиане и во всем мире.
"Это исследование представляет собой попытку раскрыть ключевые элементы структурной биологии инсулина, которые влияют на его синтез и функции," сказала Барбара Кан, доктор медицины, Джордж Р. Майнот, профессор медицины в Гарвардской медицинской школе. "Авторы подчеркивают тот факт, что ген инсулина на протяжении всей эволюции был подвержен мутациям, нарушающим функцию инсулина или вызывающим стресс у бета-клеток. По мере приближения 100-летия открытия инсулина эти элегантные наблюдения могут привести к лучшему пониманию патогенеза диабета 2 типа."
Директор Диабетического центра Колвера при Чикагском университете Луи Филипсон, доктор медицины, согласился с этим, добавив, что результаты будут определять будущие подходы к исследованиям в этой области.
"Настоящие результаты определяют главный вопрос на будущее: может ли вредная неправильная укладка проинсулина, наблюдаемая у пациентов, несущих варианты гена INS, также, возможно, на более низких уровнях, но в более широком смысле, в популяции пациентов с диабетом 2 типа во всем мире," Филипсон сказал.
Затем группа будет работать над полным определением детерминант последовательности, которые делают проинсулин складывающимся в бета-клетках. Они надеются, что эта работа в конечном итоге приведет к новой категории лекарств, которые смягчают клеточный стресс, вызванный ненадежной складчатостью проинсулина, и нацелены на клеточный стресс в бета-клетках, тем самым сохраняя выработку инсулина для пациентов из группы высокого риска.