Распределение генов рецессивного заболевания (синий) и LoF-толерантных генов (красный) по сравнению со всеми генами, кодирующими белок (серый) [DOI: 10.1126 / наука.1215040]
Команда исследователей разработала высококачественный справочный каталог генетических изменений, приводящих к деактивации генов человека. Этот каталог вариантов с потерей функции (LoF) необходим для поиска новых болезнетворных мутаций и поможет нам лучше понять нормальную функцию генов человека. Кроме того, исследователи сообщают, что каждый из нас несет около 20 полностью инактивированных генов.
Команда уточнила предыдущие оценки возможных вариантов LoF, исключив более половины. Они достигли этого путем выявления ошибок и реальных вариантов, которые, казалось, не влияли на функцию гена, и исключения их из списка. Они также разработали метод определения того, может ли вновь идентифицированный вариант быть вероятной причиной заболевания.
Варианты с потерей функции – это генетические изменения, которые, по прогнозам, серьезно нарушат функцию генов. Известно, что они вызывают тяжелые заболевания человека, такие как мышечная дистрофия и муковисцидоз. Предыдущие проекты секвенирования генома предполагали, что сотни этих вариантов присутствуют в ДНК даже совершенно здоровых людей, но не могли точно сказать, сколько.
"Ключевые вопросы, на которых мы сосредоточились в этом исследовании, заключались в следующем: сколько из этих вариантов LoF были реальными и насколько большую роль они могут играть в заболеваниях человека?" объясняет доктор Дэниел Макартур, первый автор из Wellcome Trust Sanger Institute. "Мы рассмотрели почти 3000 предполагаемых вариантов LoF в геномах 185 человек из Европы, Восточной Азии и Западной Африки, которые были участниками проекта «1000 геномов»."
Работая в рамках проекта 1000 Genomes Project, команда разработала серию фильтров для выявления распространенных ошибок. Фильтры показали, что 56% из 3000 LoF вряд ли серьезно повлияют на функцию генов. Но из истинных вариантов LoF 100 обычно обнаруживаются в геноме каждого европейца, а 20 влияют на обе копии гена и, таким образом, по прогнозам, приведут к полной потере функции гена.
"Мы идентифицировали 253 гена, которые могут быть полностью инактивированы у одного или нескольких участников. Это показывает, что по крайней мере 1% человеческих генов можно отключить, не вызывая серьезных заболеваний", объясняет профессор Марк Герштейн, соавтор из Йельского университета. "Мы смогли использовать различия между такими "LoF-толерантный" гены и известные гены болезней человека для разработки способа прогнозирования того, может ли недавно обнаруженное изменение в гене вызывать серьезные заболевания."
Команда обнаружила, что некоторые из этих LoF довольно распространены и вряд ли окажут значительное влияние на здоровье. Например, некоторые из них могут повлиять на то, как мы обнаруживаем запахи или насколько мы чувствительны к кислому вкусу. Однако они обнаружили, что большинство вариантов LoF встречаются редко, причем половина из них встречается только один раз из 185 человек. Это говорит о том, что большинство из этих вариантов могут быть довольно вредными.
"Наши исследования будут полезны для текущих исследований секвенирования ДНК, проводимых у пациентов с заболеваниями," говорит доктор Крис Тайлер-Смит, ведущий автор из Wellcome Trust Sanger Institute. "Кроме того, мы предоставляем список из более чем 1000 вариантов потери функции, и в большинстве случаев мало или вообще ничего не известно о том, как эти гены работают или что они делают. Подробно изучая людей, несущих их, мы должны по-новому взглянуть на функции многих малоизвестных человеческих генов"
Долгосрочная цель команды – изучить потенциальное влияние всех вариантов LoF на людей. Они будут делать это, рассматривая их у людей с разными заболеваниями, а также у здоровых людей, у которых было измерено множество различных характеристик.