Распределение NDR по типам клеток, содержащих функциональные варианты-кандидаты.
Исследователи из Института Сэнгера Wellcome Trust и Кембриджского университета выявили неотобранные генетические варианты, которые влияют на формирование клеток крови. Они обнаружили, что около трети вариантов играют роль в регуляции генов, и что действие этих вариантов специфично для отдельных типов клеток. Это открытие является важным шагом на пути к раскрытию биологических механизмов, лежащих в основе вариантов, выявленных при полногеномном сканировании признаков крови.
Почти три четверти вариантов, связанных с образованием эритроцитов и тромбоцитов, находятся в небелковых кодирующих областях генома. Команда считает, что многие из этих вариантов, вероятно, участвуют в регуляции генов. В клетках ДНК плотно обернута вокруг белков, образуя структуру, называемую хроматином. Области, регулирующие гены – так называемые «регуляторные элементы» – часто расположены в областях «открытого хроматина», где они доступны для связывания с белками.
Чтобы изучить это более подробно, команда исследовала генетические варианты в результате сканирования всего генома с участием более 100000 человек. В этих исследованиях изучалось несколько характеристик клеток крови, включая размер эритроцитов и объем тромбоцитов. Эти характеристики обычно используются в клинике как индикаторы здоровья и болезни.
Исследователи нанесли на карту области открытого хроматина в нескольких типах клеток крови человека, чтобы определить, попадают ли варианты, связанные с характеристиками клеток крови, в эти регуляторные области.
"Мы хотели выяснить, можем ли мы использовать этот подход для лучшего понимания генетических сигналов, связанных с образованием клеток крови," говорит доктор Дирк Пол, первый автор из Wellcome Trust Sanger Institute. "Мы рассмотрели более 140 вариантов, связанных с различными характеристиками клеток крови, и обнаружили, что эти генетические сигналы обогащены регуляторными областями, специфичными для каждого типа клеток крови."
Затем исследователи сосредоточились на 13 генетических вариантах, связанных с образованием тромбоцитов, и обнаружили, что 10 из этих вариантов действуют, создавая или нарушая сайты связывания белков. Результаты предполагают общий механизм, посредством которого могут действовать регуляторные варианты – путем изменения связывания белков, важных для транскрипции.
Команда дополнительно расширила список регуляторных вариантов, изучив вклад более слабых сигналов ассоциации, тех, которые не достигли порога значимости для полногеномного сканирования. Результаты показывают, что даже более слабые ассоциативные сигналы могут быть биологически значимыми, если они расположены в открытых областях хроматина, и их следует учитывать в более поздних функциональных исследованиях.
"Полногеномные ассоциативные исследования оказались чрезвычайно успешными, позволив нам идентифицировать области генома, связанные с определенным признаком," – говорит профессор Панос Делукас, соавтор исследовательского центра Wellcome Trust Sanger Institute. "Теперь мы можем сделать еще один шаг в этом подходе и начать назначать функциональную информацию этим генетическим сигналам."
Профессор Виллем Оувеханд, старший автор из Кембриджского университета, говорит: "Эти усилия получат дальнейшую пользу от проекта BLUEPRINT, который выпустит аналогичные наборы данных из многих других клеток крови и их предшественников в конце этого года."
"Мы надеемся, что это откроет захватывающие биологические идеи об образовании клеток крови, которые могут быть использованы для улучшения нашего понимания болезней. Успех нашей стратегии также дает нам уверенность в том, что мы можем смотреть не только на кровь, но и на целый ряд различных типов клеток и заболеваний."