Исследователи Детской больницы Филадельфии (CHOP) разработали новый вычислительный алгоритм, который впервые выявил спектр мутаций в некодирующей части генома человека в пяти основных случаях детского рака. В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Science Advances, алгоритм использовался для анализа мутаций более 500 педиатрических больных раком и профилей экспрессии генов для разработки полного списка мутаций, потенциально вызывающих рак.
"Некодирующие мутации очень важны, потому что некодирующая часть генома обычно регулирует включение и выключение генов, во многом как контрольный переключатель, который имеет последствия для неконтролируемого роста, который происходит при раке," сказал Кай Тан, доктор философии.D., Профессор педиатрии CHOP и старший автор исследования. "Однако эти регионы также сложно изучать, и наши знания о них не так развиты, как у кодирующих регионов. Наша вычислительная модель определила набор целей при детских раковых заболеваниях, которые мы надеемся изучить дальше и в конечном итоге перейти к клинической практике."
Исследователи разработали вычислительный инструмент под названием PANGEA (прогнозный анализ изменений некодирующих геномных энхансеров / промоторов) для анализа некодирующих мутаций и их влияния на экспрессию генов у более чем 500 педиатрических онкологических больных, у которых было пять основных типов педиатрического рака: B-клеточный острый лимфобластный лейкоз. (B-ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), нейробластома, опухоль Вильмса и остеосаркома. PANGEA идентифицировала все типы мутаций, которые связаны с изменениями экспрессии генов, включая варианты с одним нуклеотидом, небольшие инделки, вариации числа копий и структурные варианты.
Предыдущие исследования некодирующих мутаций были сосредоточены на однонуклеотидных вариантах и небольших инделках, которые представляют собой вставки или делеции оснований в геноме, которые имеют относительно короткую длину. Однако структурные варианты – это участки ДНК, намного большие по размеру – 1 килобаза или больше – качество, которое затрудняет их идентификацию, но также с большей вероятностью вносит вклад в изменения в регуляции генов, которые приводят к раку.
Используя PANGEA, исследователи обнаружили, что структурные варианты действительно являются наиболее частой причиной потенциально вызывающих рак мутаций, и идентифицировали 1137 структурных вариантов, которые влияют на экспрессию более 2000 генов пяти типов рака у детей.
Анализируя данные, исследователи обнаружили, что кодирующие и некодирующие мутации влияют на разные наборы генов и путей, что, вероятно, связано с различным расположением в геноме этих двух типов генов. Исследователи обнаружили, что гены, участвующие в метаболизме, изменение структуры которых является признаком рака, чаще подвергаются некодирующим мутациям. Однако неясно, в какой степени некодирующие мутации способствуют изменению метаболизма при пяти изученных исследователями типах рака.
"Наши результаты подчеркивают необходимость сравнительного анализа как кодирующих, так и некодирующих мутаций, который может выявить новые гены и пути развития рака," сказал Тан. "Выявление предполагаемых мутаций – это отправная точка, которая облегчит экспериментальную работу по проверке этих прогнозов."