Новое международное исследование, проведенное учеными из Сингапура, Великобритании и Германии, показало, что генные мутации в белке под названием тайтин влияют на работу сердца у здоровых людей. Ранее считалось, что мутации поражают только пациентов с дилатационной кардиомиопатией, одной из наиболее распространенных форм наследственных заболеваний сердца.
Открытие может помочь ученым понять парадокс: около одного процента населения мира несет эту генетическую мутацию без видимого эффекта. Теперь команда считает ключом к тому, что сердца таких людей могут быть "готовый потерпеть неудачу" если они пострадают от второго удара, генетического или экологического. Это может означать, что во всем мире на этой должности находится около 35 миллионов человек. Статья опубликована в ведущем медицинском журнале Nature Genetics сегодня, 21 ноября 2016 г.
Титин – самый крупный белок в организме человека, вызывающий дилатационную кардиомиопатию – состояние, при котором сердечная мышца ослабляется, увеличивается в размерах и не может эффективно перекачивать кровь. Дилатационная кардиомиопатия – это тип наследственного сердечного заболевания, которым страдает примерно 1 из 250 человек во всем мире.
Исследователи изучили эффекты мутаций гена тайтина у 2495 пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Они также создали две модели на крысах, чтобы понять влияние этих мутаций на молекулярный уровень и функцию сердца. Кроме того, у 1409 здоровых добровольцев были проведены тесты секвенирования сердечных генов в сочетании с двухмерной и трехмерной магнитно-резонансной томографией сердца (МРТ), которая дала информацию с высоким разрешением о размере и форме сердца испытуемых. Собранные данные позволили по-новому взглянуть на множество уровней, что позволило исследователям лучше понять варианты, которые представляют собой наиболее частую генетическую причину дилатационной кардиомиопатии, но распространены среди населения в целом. Исследование проводилось Национальным кардиологическим центром Сингапура в сотрудничестве с Медицинской школой Duke-NUS, Центром клинических наук Совета медицинских исследований, Имперским колледжем Лондона и Центром молекулярной медицины Макса Дельбрюка в Ассоциации Гельмгольца (MDC).
Доцент Себастьян Шефер, старший научный сотрудник Национального кардиологического центра Сингапура, который является первым автором статьи, объяснил: "Мы могли бы напрямую показать влияние мутаций на выработку белка тайтина, который влияет на сердце. Хотя сердце изначально кажется здоровым, оно реагирует на этот генетический стресс на многих уровнях, например, на изменение экспрессии генов и источника энергии. Сердце может компенсировать это, и его сердечная функция остается в норме до тех пор, пока не появится дополнительный фактор стресса. Вот когда сердце терпит неудачу, поскольку у него больше нет способности реагировать так, как это делает здоровое сердце."
Профессор Стюарт Кук, профессор сердечно-сосудистой медицины Фонда Таното в Академическом медицинском центре SingHealth Duke-NUS и соавтор, разработал: "Теперь мы знаем, что сердце здорового человека с мутацией гена тайтина живет в компенсированном состоянии и что основная насосная камера сердца немного больше. Наш следующий шаг – выяснить конкретные генетические факторы или триггеры окружающей среды, такие как алкоголь или вирусная инфекция, которые могут подвергнуть определенных людей с мутациями тайтина риску сердечной недостаточности."
Доктор Антонио де Марвао, клинический лектор Имперского колледжа Лондона и Центра клинических наук MRC, сказал: "Наша предыдущая работа показала, что мутации в гене тайтина очень часто встречаются у людей с диагнозом сердечная недостаточность. Около 1% населения в целом также являются носителями этих мутаций, но до сих пор не было известно, являются ли они «тихими» изменениями генов или изменениями, которые могут отрицательно повлиять на сердце. Используя ультрасовременную магнитно-резонансную томографию сердца, мы создали чрезвычайно детализированное 3D-изображение "виртуальные сердца" по сканированию 1409 здоровых взрослых. Мы обнаружили, что у людей с мутациями сердце увеличено, и это похоже на то, что наблюдается у пациентов с сердечной недостаточностью. Это может затронуть до 35 миллионов человек по всему миру. В будущей работе мы выясним, действительно ли сердечная функция наших добровольцев нарушена, с помощью МРТ-сканирования их во время тренировок на велосипеде."
Доктор Джеймс Уэр, старший преподаватель кафедры геномной медицины Имперского колледжа Лондона и Центра клинических наук MRC, добавил: "Для пациентов с дилатационной кардиомиопатией это исследование улучшило наше понимание болезни, выявило возможные новые цели для лекарств и других новых методов лечения и, что важно, улучшило нашу способность уверенно диагностировать состояние с помощью генетических тестов. Эта работа требовала очень коллективного подхода, когда многие учреждения участвовали в сборе генетических данных от десятков тысяч людей. Обнаружение того факта, что мутации тайтина затрагивают сердца столь многих внешне здоровых людей во всем мире и потенциально повышают их риск сердечной недостаточности, ставит даже насущные вопросы, например, почему некоторые люди с этими мутациями, кажется, чувствуют себя хорошо в долгосрочной перспективе, в то время как другие не. К счастью, у нас есть хорошие возможности для решения этих вопросов с самых разных сторон, анализируя совокупные генетические и клинические данные из сети сотрудничающих подразделений по всему миру."
Профессор Норберт Хюбнер, профессор сердечно-сосудистых и метаболических наук в MDC и соавтор, подробно рассказал: "Используя различные геномные подходы, мы показали, что РНК, продуцируемая настоящим аллелем тайтина, несущим мутацию, разрушается в клетках сердца. Это привело к важному пониманию того, как действуют эти мутации тайтина."
В настоящее время пациенты с наследственными сердечными заболеваниями могут пройти сердечно-генетический тест, который позволит выявить 174 гена в 17 таких состояниях, чтобы точно диагностировать состояние и ген и назначить эффективное лечение.