Группа теломер и теломеразы в Испанском национальном центре онкологических исследований (CNIO) показала, что можно заблокировать рост глиобластомы человека и мыши на моделях мышей, блокируя белок TRF1, важный компонент теломер-защитного комплекса, известного как укрытие. Исследование, опубликованное в Cancer Cell, описывает новый и многообещающий способ борьбы с этим типом опухоли головного мозга, который считается одним из самых смертоносных и трудно поддающихся лечению, путем атаки на его способность к регенерации и бессмертному делению.
Средняя продолжительность жизни пациентов с глиобластомой составляет около 14 месяцев. Эта распространенная опухоль головного мозга позволяет избежать и преодолеть существующие сегодня ограниченные терапевтические возможности для ее лечения. Он особенно известен своей способностью к регенерации, поскольку опухоль содержит подмножество клеток с характеристиками, аналогичными стволовым клеткам, которые называются стволовыми клетками глиобластомы (GSC). Одна из этих клеток способна воспроизвести всю опухоль.
Эти клетки GSC являются краеугольным камнем глиобластомы и одной из ее отличительных особенностей. Одной из их характеристик является то, что они имеют очень высокий уровень теломерного белка TRF1, который помимо того, что необходим для защиты теломер, необходим для поддержания способности этих клеток регенерировать опухоль.
"Мы знаем, что TRF1 в значительной степени экспрессируется в стволовых клетках, поэтому мы подумали, что было бы интересно посмотреть, что произойдет в опухолях, имеющих сильную природу стволовых клеток опухоли, если мы заблокируем TRF1," объясняет Мария А. Бласко, глава группы Telomeres and Telomerase и старший автор статьи. Глиобластома, несомненно, представляет собой тип опухоли, для которой блокирование TRF1 может быть полезно благодаря способности ее стволовых клеток глиомы регенерировать опухоли после текущего лечения.
"Первое, что мы увидели, это то, что TRF1 сильно сверхэкспрессируется как в глиобластомах мыши, так и человека, что указывает на то, что, блокируя его, мы, возможно, можем замедлить его рост," говорит Лейре Бехарано, член группы Бласко и первый автор статьи.
В результате Бласко, Бехарано и его коллеги начали работать с моделями мышей. Они удалили TRF1 во время инициации опухоли, а также заблокировали его, когда глиобластомы уже сформировались. "Обе стратегии привели к значительному увеличению выживаемости мышей с глиобластомами," сказал Бежарано. В первом случае увеличение выживаемости составило 80 процентов, а в случае существующих опухолей увеличение выживаемости составило 30 процентов.
Изучая механизмы, с помощью которых ингибирование TRF1 ограничивает рост опухоли, они обнаружили, что ингибирование TRF1 вызывает снижение пролиферации и стволовых свойств стволовых клеток глиомы. Это было вызвано увеличением повреждения ДНК на теломерах, которое возникло в результате разрушения теломер глиобластомы. В конце концов, они помешали опухолевым клеткам продолжать размножаться.
После успеха на мышиных моделях они начали работать с опухолевыми клетками человека. Это потребовало пересадки стволовых клеток глиобластомы, полученных от пациентов-людей, мышам и обработки их рядом соединений, разработанных в CNIO, которые ингибируют TRF1, и механизм действия которых был недавно описан той же самой группой CNIO. По сравнению с животными, получавшими ингибиторы TRF1, с животными, получавшими плацебо, у животных, получавших ингибитор TRF1, наблюдалось уменьшение роста и размера опухолей, сопровождающееся 80-процентным снижением уровней TRF1 в опухолях и увеличением выживаемости. темп.
Помимо наблюдаемых противоопухолевых свойств, блокирование TRF1 представляется безопасным, поскольку не влияет на обонятельные и нервно-мышечные функции, а также на память мышей. Это укрепляет идею о том, что теперь у нас есть новое терапевтическое окно для ингибирования TRF1 при этом типе опухоли головного мозга.
"Обладает сильным терапевтическим действием на глиобластому," говорит Бласко.
"Мы видим, что ингибирование TRF1 является эффективной стратегией лечения глиобластомы как само по себе, так и в сочетании с современными лучевыми методами лечения и терапией темозоломидом," объяснили авторы в своем отчете.
Следующим шагом, который уже осуществляется, является проверка эффективности ингибиторов TRF1, разработанных в CNIO, в сочетании с другими лекарствами, которые уже используются в клинике.