Наличие в два раза большего количества белка MeCP2, состояние, называемое синдромом дупликации MECP2, вызывает тяжелые прогрессирующие психоневрологические расстройства, которые включают умственную отсталость, расстройства аутистического спектра, двигательную дисфункцию и другие медицинские осложнения. В моделях на животных нормализация уровней MeCP2 в значительной степени обратила вспять неврологические проблемы, открыв возможность того, что аналогичный подход может привести к лечению пациентов с этими состояниями. В статье, опубликованной в журнале Science Translational Medicine, группа исследователей из Медицинского колледжа Бейлора, Неврологического исследовательского института Яна и Дэна Дунканов при Техасской детской больнице, Медицинской школы Стэнфордского университета и Калифорнийского университета в Сан-Франциско разработала стратегию, которая позволяет им определить потенциальные методы лечения, которые восстановят измененные уровни MeCP2.
"Для нормального функционирования человеческому мозгу требуется определенное количество белков, в том числе MeCP2," сказал автор-корреспондент д-р. Худа Зогби, профессор молекулярной генетики и генетики человека, педиатрии и нейробиологии в Бэйлоре и директор Неврологического научно-исследовательского института Яна и Дэна Дунканов. "Наличие вдвое большего количества MeCP2 в результате наличия дополнительной копии гена MECP2 вызывает тяжелые неврологические расстройства. Модели на животных, у которых есть дополнительная копия этого гена, имитируют состояние человека, а удаление или нейтрализация дополнительного гена исправляет все симптомы."
Эти результаты вселили надежду, что однажды пациентов с синдромом дупликации MECP2 можно будет лечить путем нормализации уровней MeCP2.
"MeCP2 не поддается влиянию небольших фармацевтических препаратов," сказал Зогби, который также является следователем в Медицинском институте Говарда Хьюза. "Но мы можем проверить другие молекулы, которые регулируют MeCP2 и на которые могут влиять доступные лекарства. Мы сосредоточились на классе молекул, киназ и фосфатаз, которые могут регулировать MeCP2."
Двухэтапный подход приводит к обнадеживающим результатам
Первый шаг заключался в генетической модификации лабораторной клеточной линии, в которой исследователи могли контролировать уровни флуоресцентного MeCP2, поскольку они ингибировали молекулы, которые могут участвовать в его регуляции. Первый автор Dr. Лаура Ломбарди, научный сотрудник лаборатории Зогби в Медицинском институте Говарда Хьюза, разработала эту клеточную линию и затем использовала ее для систематического ингибирования одного за другим почти 900 генов киназ и фосфатаз, активность которых потенциально может быть подавлена лекарствами.
"Мы хотели определить, какие из этих сотен генов будут снижать уровень MeCP2 при ингибировании," Ломбарди сказал. "Если бы мы нашли лекарство, ингибирование которого привело бы к снижению уровня MeCP2, мы бы стали искать лекарство, которое можно было бы использовать."
Исследователи идентифицировали четыре гена, которые при ингибировании снижали уровень MeCP2. Затем Ломбарди и ее коллеги перешли к следующему шагу, тестируя, как снижение одного или нескольких из этих генов повлияет на уровни MeCP2 у мышей. Они показали, что у мышей, лишенных гена киназы HIPK2 или имеющих пониженную фосфатазу PP2A, снизились уровни MeCP2 в головном мозге.
"Эти результаты дали нам доказательство принципа, что можно перейти от скрининга в клеточной линии, чтобы найти что-то, что будет работать в мозге," Ломбарди сказал.
Самое интересное, что лечения животных моделей синдрома дупликации MECP2 препаратами, ингибирующими фосфатазу PP2A, было достаточно для частичного устранения некоторых моторных аномалий в мышиной модели заболевания.
"Эта стратегия позволит нам найти больше регуляторов MeCP2," Зогби сказал. "Мы не можем полагаться только на один. Если у нас есть несколько вариантов на выбор, мы можем выбрать самые лучшие и безопасные для переезда в клинику."
Помимо MeCP2, существует множество других генов, которые вызывают заболевание, потому что они либо дублируются, либо уменьшаются. Стратегия, которую использовали здесь Зогби и ее коллеги, также может быть применена к этим другим состояниям, чтобы попытаться восстановить нормальный уровень затронутых белков и, возможно, уменьшить или устранить симптомы.