Открытие, изданное в Журнале Клинического Расследования, детализирует, как Rasa3 – часть клеточного пути, крайне важного для деятельности пластинки во время формирования комка. Понимание роли белка могло также оказаться жизненно важным в развитии новых комплексов, нацеленных на изменяющуюся функцию пластинки.
«Мы полагаем, что эти результаты могли привести к улучшенным стратегиям лечения после сердечного приступа и лучшего понимания того, почему люди по-другому отвечают на наркотики антипластинки, такие как аспирин и Plavix», сказал Вольфганг Бергмайер, доктор философии, преподаватель биохимии и биофизики, члена Института Сердца Макаллистера в UNC и ведущего автора бумаги.Исследование, которое проводилось у мышей, может также открыть дверь в развивающиеся противоядия к Plavix, который был второсортным препаратом продажи в мире до его патента, истекающего в 2012.
Это все еще предписано под его клопидогрелом родового названия миллионам людей с болезнью сердца, периферическим сосудистым заболеванием и цереброваскулярной болезнью. Однако эффект антипластинки препарата увеличивает риск кровотечения в пациентах и делает неотложную хирургию слишком опасной, потому что Plavix затрагивает способность пластинок предотвратить потерю крови после повреждения сосудов. Противоядие обошло бы потребность ждать, пока почки не устраняют препарата из обращения.
С 1970-х ученые знали, что клопидогрел имел антисгущающийся эффект на пластинки. В 2001 они нашли цель комплекса – клеточный рецептор по имени P2Y12.
Поскольку Plavix был развит в препарат «много миллиард доллара», ученые все еще не знали, как этот рецептор общался с другими белками в путях клетки, важных для активации пластинки. Это также означало, что они не знали, почему люди ответили по-другому на препарат.
Исследователи с тех пор узнали, что рецептор, который P2Y12 сообщает с маленьким белком по имени Rap1, который похож на клеточный выключатель. В пластинках этот выключатель, как правило, выключен, который держит пластинки в нелипком государстве.
В этом тихом состоянии эти 2,5 триллиона пластинок могут патрулировать кровеносные сосуды и артерии, не придерживаясь эндотелия – или в стене – скажем, коронарной артерии. Если есть проблема в эндотелии, выключателем Rap1 щелкают и морф пластинок в супер липкие клетки что комок быстро, чтобы помешать крови литься в ткань.
Это крайне важно, когда у нас есть тяжелая травма или даже сокращение. Но это свертывание также происходит во время сердечного приступа, когда крупный комок – последняя вещь человек с потребностями болезни сердца.В артериях, которые кормят кровью сердце, мемориальная доска строит со временем.
Но это наращивание, как правило, не причина сердечных приступов; они происходят, когда разрывы мемориальной доски и пластинки врываются, чтобы включить разрыв. Этот сгущающиеся блоки артерия, которая блокирует кислород от входа в сердце. И это вызывает сердечный приступ.Чтобы противодействовать эффектам комка, Plavix поражает свою цель P2Y12, чтобы щелкнуть выключателем Rap1 назад к от положения, таким образом, пластинки возвращаются к их тихому, нелипкому состоянию.
Аспирин также помогает помешать пластинкам придерживаться.До сих пор никто не знал, как удар рецептора P2Y12 вызвал белок Rap1, чтобы выключить. Эксперименты, проводимые лабораторией Bergmeier, показывают, что белок Rasa3 – решающий игрок в этом процессе.
«Пластинки живут в уникальной окружающей среде, и они должны быть очень чувствительны к изменениям в той окружающей среде», сказал Бергмайер. «Они готовы вскочить в действие почти ни с чем случай. Вы могли сказать, что они находятся в предварительно загруженном государстве. Но для этого, чтобы быть возможными, им нужна система ломки, которая удерживает пластинки от государства так, чтобы они ничего не делали, пока они абсолютно не имеют к».Rasa3 – ключевая роль той системы ломки, и Плэвикс удостоверяется, что разрыв остается.
Думайте о пластинке как схема с Rap1-ВВП, представляющим от государства и Rap1-GTP представление на государстве. Промежуточный, есть белки, названные обменными факторами (GEFs), которые щелкают на оборудовании пластинки Rap1.
Белки должны были выключить Rap1, названы ПРОМЕЖУТКАМИ. (см. иллюстрацию),Используя глубокое упорядочивание методов, команда Бергмайера нашла, что Rasa3 был единственным высоко выраженным геном GAP для Rap1 в пластинках.
Он думал, что работа со сбоями белок Rasa3 приведет к активации пластинки и разрешению от обращения.Его команда вывела из строя Rasa3 у мышей, чтобы показать, что потомки не имели никаких пластинок и не могли выжить. Исследователи тогда использовали мышей из Лаборатории Джексона, чтобы изучить пластинки у мышей с мутацией Rasa3.
У этих мышей было 3 – 5 процентов типичного количества тромбоцитов. Команда Бергмайера нашла, что остальная часть пластинок активировалась и очистилась от обращения.Когда исследователи отключили главные белки GEF, количество тромбоцитов повысилось до нормальных сумм у мышей. Это показало, что баланс, которым плотно управляют, между GEF и белками ПРОМЕЖУТКА, особенно Rasa3, жизненно важен для деятельности пластинки.
На местах повреждения сосудов есть изменение в этом балансе в пластинке, которая делает клетки очень липкими. Plavix гарантирует, что Rasa3 не может быть выключен в пластинках; препарат безвозвратно ограничивает способность клетки придерживаться. Это постоянно держит систему ломки клетки на.«Эти эксперименты показывают, что этот путь Rap1 GEF-GAP крайне важен для пластинок, чтобы вскочить в действие, чтобы заткнуть дыру в эндотелии», сказал Бергмайер. «И теперь мы знаем, что Rasa3 – критический отрицательный регулятор, разрыв, на процессе».
Бергмайер добавил, «У нас есть серьезное основание полагать, что Rap1 выключатель, которым управляет тот же самый GEF и белки ПРОМЕЖУТКА, также регулирует активное государство человеческих пластинок. Мы ожидаем, что это исследование предоставит критическую информацию для улучшения методов лечения антипластинки, возможно включая подходы, которые устраняют часть изменчивости от пациента к пациенту и увеличенного истекающего кровью риска, связанного с текущими наркотиками антипластинки».