Жировая ткань – это не просто резервуар энергии в периоды нехватки пищи. Он вносит значительный вклад в регуляцию метаболизма, высвобождая различные молекулы в кровоток, включая микроРНК, которые модулируют экспрессию ключевых генов в различных частях организма, включая печень, поджелудочную железу и мышцы.
Исследования показали, что как старение, так и ожирение могут нарушать производство этих регуляторных микроРНК жировой тканью и способствовать развитию таких заболеваний, как диабет и дислипидемия. Хорошая новость заключается в том, что этот дегенеративный процесс можно обратить вспять, регулярно занимаясь аэробными упражнениями, согласно исследованию, опубликованному в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
"Эксперименты на мышах и людях показали, что аэробные упражнения стимулируют экспрессию фермента DICER, который необходим для процессинга этих микроРНК. Таким образом, мы наблюдали увеличение производства этих регуляторных молекул жировыми клетками с некоторыми преимуществами для метаболизма," сказал Марсело Мори, профессор Института биологии Университета Кампинаса (IB-UNICAMP) в штате Сан-Паулу, Бразилия, и один из главных исследователей проекта, который поддерживался FAPESP (Исследовательский фонд Сан-Паулу) и проведено в партнерстве с группами Копенгагенского университета в Дании и Гарвардского университета в США.
Эксперименты проводились во время постдокторского исследования Бруны Бразил Брандао, ранее занимавшей должность доктора философии Мори.D. студент, а сейчас работает в Гарвардской медицинской школе научным сотрудником в лаборатории профессора С. Рональд Кан.
Результаты показали наличие связи между мышцами и жировой тканью во время аэробных упражнений через сигнальные молекулы, секретируемые в кровоток. Этот обмен информацией делает потребление энергии жировыми клетками более эффективным, позволяя метаболизму адаптироваться к упражнениям и улучшая работу мышц.
Мышей подвергали 60-минутному протоколу бега на беговой дорожке в течение восьми недель. По мере того, как они становились лучше, скорость и наклон беговой дорожки увеличивались. В конце концов, помимо улучшения показателей, ученые обнаружили значительное повышение уровня экспрессии DICER в адипоцитах, что сопровождалось снижением массы тела и висцерального жира.
Когда они повторили эксперимент с мышами, которые были генетически модифицированы, чтобы не экспрессировать DICER в жировых клетках, исследователи обнаружили, что положительные эффекты аэробных упражнений были намного меньше. "Животные не теряли ни веса, ни висцерального жира, и их общая физическая форма не улучшалась," Мори сказал. "Мы также наблюдали, что жировые клетки использовали энергетический субстрат у этих ГМ-мышей по-разному, чем у диких мышей, оставляя меньше глюкозы, доступной для мышц."
У людей шести недель высокоинтенсивных интервальных тренировок (HIIT) было достаточно для пятикратного увеличения количества DICER в жировой ткани в среднем. Эффект наблюдался как у молодых добровольцев в возрасте около 36 лет, так и у пожилых людей в возрасте около 63 лет. Однако реакция значительно различалась между людьми: у одних показатель DICER увеличивался в 25 раз, а у других – очень мало.
Подробный механизм
Роль DICER и процессинга микроРНК в жировой ткани была впервые описана в 2012 году в статье, опубликованной в журнале Cell Metabolism, в которой сообщается об исследовании, проведенном Мори и Ханом в сотрудничестве с международной группой исследователей. Основной вывод здесь заключался в том, что экспрессия DICER в жировой ткани мышей снижалась по мере набора веса животных, и это сокращало их продолжительность жизни. Исследование также показало, что ограничение калорийности может обратить вспять пагубные последствия ожирения.
В другом исследовании, опубликованном в 2016 году в журнале Aging, Мори и его группа показали, что ограничение калорийности мышей предотвращает связанное со старением снижение выработки микроРНК жировой тканью и развитие диабета 2 типа. В исследовании, опубликованном в 2017 году в журнале Nature, они доказали, что микроРНК, продуцируемые жировой тканью, попадают в кровоток и действуют на отдаленные ткани, регулируя экспрессию генов.
"В этом последнем исследовании мы обнаружили, что аэробные упражнения, такие как ограничение калорий, могут обратить вспять падение экспрессии DICER и продукции микроРНК благодаря активации очень важного метаболического сенсора, фермента AMPK [протеинкиназа, активируемая аденозинмонофосфатом]," Мори сказал.
Он объяснил, что датчик активируется, когда клетка потребляет АТФ (аденозинтрифосфат, молекула, которая действует как энергетический субстрат для клеток) и создает дефицит энергии. В экспериментах на мышах исследователи обнаружили, что аэробные упражнения активировали AMPK в мышечных клетках и что это каким-то образом индуцировало экспрессию DICER в жировых клетках.
"Очевидный вывод состоит в том, что влияние на экспрессию генов происходит в той же клетке, в которой возникает дефицит энергии, что действительно так, но здесь датчик также активируется в мышцах и контролирует реакцию, которая возникает в жировой ткани," он сказал.
Чтобы подтвердить связь между тканями, ученые собрали сыворотку крови у обученного животного и ввели ее сидячему животному. Этот "лечение" повышенная экспрессия DICER в жировой ткани. В другом эксперименте они инкубировали культивированные адипоциты с сывороткой от обученных мышей и наблюдали такой же эффект.
"Это открытие предполагает, что у тренированных людей в кровотоке есть одна или несколько молекул, которые напрямую вызывают улучшение метаболизма в жировой ткани," Мори сказал. "Если мы сможем идентифицировать эти молекулы, мы сможем исследовать, вызывают ли они также другие преимущества аэробных упражнений, такие как кардиозащита. Более того, на каком-то этапе мы можем подумать о том, чтобы превратить эти знания в лекарство."
Чтобы получить еще более подробное представление о механизме регуляции метаболизма, исследователи проанализировали все тысячи микроРНК, экспрессируемые в организме обученных мышей, и сравнили их с таковыми, обнаруженными у мышей, ведущих сидячий образ жизни.
"Мы идентифицировали молекулу под названием miR-203-3p, экспрессия которой увеличивается как при тренировке, так и при ограничении калорийности," Мори сказал. "Мы показали, что эта микроРНК отвечает за метаболическую регуляцию в адипоцитах. Когда мышцы расходуют весь свой гликоген во время продолжительных упражнений, молекулярные сигналы отправляются в жировую ткань, и miR-203-3p точно регулирует метаболизм адипоцитов. Мы обнаружили, что эта метаболическая гибкость важна для хорошего здоровья, а также для повышения производительности."
Он добавил, что при отсутствии этой модуляции потребление глюкозы адипоцитами во время упражнений увеличивается, оставляя меньше энергетического субстрата, доступного для мышц. Это может привести к гипогликемии, одному из основных ограничений спортсменов.
"У ГМ-мышей, которые не экспрессируют DICER в адипоцитах, этого разговора между жировой тканью и мышцами не происходит. Это модель, имитирующая старение и ожирение. Поэтому, когда DICER снижается, метаболизм ухудшается, а дегенеративные процессы ускоряются" Мори сказал.