Обзор медицинских карт пациентов с генетическими вариациями, связанными с сердечными заболеваниями, показал, что пациенты часто не имели каких-либо симптомов или признаков этих состояний, что ставит под сомнение достоверность некоторых генетических вариаций, которые, как считается, связаны с серьезными расстройствами, согласно исследованию, проведенному в Выпуск JAMA от 5 января.
Секвенирование выбранных наборов генов, полных экзомов и полных геномов все чаще используется для исследований и клинической помощи. Эти подходы также позволяют выявлять случайные находки (также называемые вторичными находками), потенциально имеющие клиническое значение. Руководствуясь перспективой доклинической диагностики и смягчения факторов риска, Американский колледж медицинской генетики и геномики поддержал возвращение случайных результатов, имеющих медицинское значение, и составил список генов, в которых известные или предполагаемые патогенные (относящиеся к генетической причине заболевания или состояние) варианты должны быть возвращены пациентам, которые проходят клиническое секвенирование. Эти рекомендации были противоречивыми, поскольку частота клинических проявлений этих вариантов и их значение для диагностики и лечения плохо определены. Фенотип (внешний вид или характеристика человека, который является результатом взаимодействия генетической структуры человека и его или ее окружения) данные из электронных медицинских карт (EMR) могут предоставить ресурс для оценки клинической значимости редких вариантов в зависимости от фона. информация в статье.
Дэн М. Роден, М.D., и Сара Ван Дрист, М.D., Ph.D., Медицинского центра Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси., и его коллеги определили клинические фенотипы на основе EMR для людей с вариантами, обозначенными как патогенные, на основе экспертной оценки генов предрасположенности к аритмии. В исследование были включены 2022 человека, набранных с фенотипами воздействия неантиаритмических препаратов для проекта Фармакогеномики сети электронных медицинских записей и геномики из 7 U.S. академические медицинские центры. Варианты SCN5A и KCNH2, генов заболеваний для синдромов удлиненного интервала QT и Бругада (потенциально смертельные сердечные заболевания), были оценены на предмет потенциальной патогенности в 3 лабораториях и путем сравнения с базой данных ClinVar. Соответствующие фенотипы были определены на основе данных EMR с данными, доступными с 2002 г. (или ранее для некоторых участков) по 10 сентября 2014 г.
Среди 2022 участников исследования в общей сложности 122 редких варианта в 2 генах предрасположенности к аритмии были выявлены у 223 человек (11 процентов когорты исследования). Экспертная лабораторная экспертиза этих вариантов определила 42 как потенциально патогенные, и эти классификации в лабораториях противоречили друг другу. Обзор данных ЭМИ и электрокардиографии (ЭКГ) не выявил различий в распространенности диагнозов аритмии или фенотипов ЭКГ среди участников с обозначенными вариантами по сравнению с участниками без.
После того, как исследователи выполнили ручной обзор данных ЭМИ и обзор ЭКГ, у большинства участников с обозначенным вариантом либо SCN5A, либо KCNH2 не было идентифицированной аритмии или фенотипа ЭКГ. Среди пациентов с обозначенными вариантами у 35 процентов были признаки аритмии или фенотипа ЭКГ.
Авторы пишут, что существует несколько возможных объяснений небольшого количества клинических проявлений среди участников с этими вариантами, в том числе то, что у некоторых участников может быть клинически манифестное заболевание, которое не было задокументировано в EMR; эти варианты могут иметь низкую пенетрантность или вызывать субклиническое заболевание, за исключением дополнительных генетических факторов или влияний окружающей среды; эта когорта может не представлять лиц, подверженных риску фенотипа; и некоторые из этих обозначенных вариантов могут иметь незначительный или нулевой повышенный риск аритмий или отклонений ЭКГ.
"Установление клинической валидности генетических вариаций, предлагаемых в качестве биомаркеров важных состояний здоровья, может быть технически сложным, трудоемким и дорогостоящим. Успех точной медицины в конечном итоге зависит от наличия биомаркеров, которым доверяет клиническое сообщество," пишет Уильям Грегори Фиро, М.D., Ph.D., из резидентуры семейной медицины штата Мэн Дартмут, Фэрфилд, штат Мэн, и младшего редактора JAMA, в сопроводительной редакционной статье.
"Отчет Van Driest et al. Дает представление о потенциальном будущем, в котором данные EMR могут быть использованы для определения клинической валидности биомаркеров, генетических или иных, более быстро и с потенциально более низкими затратами, чем это возможно с помощью традиционных подходов. Однако исследование также выявляет некоторые недостатки в существующей способности значимо предсказать последствия по крайней мере некоторых генетических вариаций, которые в настоящее время считаются причинно связанными с серьезными расстройствами. На данный момент следует проявлять осторожность при рассмотрении клинических вмешательств, основанных на наличии «патогенных» вариаций у здоровых людей, семей и популяций."